[发明专利]疫苗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年6月24日提交的美国临时申请61/219,958的申请日的权利，该申请的公开内容通过引用并入本文。

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背景

本公开涉及免疫性领域。更具体来说，本公开涉及引发免疫反应的组合物和方法，所述免疫反应能够减少由下呼吸道感染的主要致病原因导致的感染和/或感染症状。

人呼吸道合胞病毒(RSV)、人间质肺炎病毒(hMPV)和副流感病毒(PIV1-4)是1岁以下婴儿下呼吸道感染(LRI)的最常见病因。这些病毒引起的疾病谱包括多种呼吸道症状，从鼻炎和中耳炎到肺炎及毛细支气管炎，后两种疾病引起相当的发病率和死亡率。

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科、肺炎病毒亚科、肺病毒属的病原性病毒。RSV的基因组是编码11个蛋白的负链RNA分子。RNA基因组与病毒N蛋白紧密关联形成包裹在病毒包膜内的核衣壳。根据G糖蛋白的抗原性的不同，已有两组人RSV株被描述，A和B组。

人间质肺炎病毒(hMPV)，与人呼吸道合胞病毒(RSV)一样，被划分到副粘病毒科中的肺炎病毒亚科。但是hMPV在遗传学上最接近的是禽间质肺炎病毒(以前被称为火鸡鼻气管炎病毒)。这两种病毒分类到间质肺炎病毒属，其中hMPV是该属中第一个在人中引起疾病的病毒。hMPV首次由荷兰研究者在2001年描述，已在除南极洲的所有大陆的国家鉴定到。hMPV是单负链RNA包被的病毒。到目前为止，已鉴定到hMPV的两个主要组(A和B)和4个亚组。

人副流感病毒是一组副粘病毒，是仅次于呼吸道合胞病毒(RSV)的引起幼童呼吸道疾病的原因。人副流感病毒被划分到副粘病毒亚科，呼吸道病毒属。和RSV一样，人副流感病毒(HPIVs)可能导致一生中反复感染。这些感染常表现为上呼吸道疾病(如感冒或咽喉痛)。HPIVs也可能导致严重的带有反复感染的下呼吸道疾病(包括肺炎、支气管炎和细支气管炎)，特别是在老人、在免疫系统缺损的患者中。四种HPIVs(血清型1-4)中的每一种具有不同的临床和流行病学特性。HPIV-1和HPIV-2的最鲜明的临床特征是哮吼(喉气管支气管炎)。HPIV-3经常与严重的下呼吸道疾病相关，包括支气管炎和肺炎。HPIV-4很少与严重的疾病关联。

已尝试了各种方法希望产生抗这些呼吸道病毒的安全有效疫苗，能够在健康和有风险的群体中引发持久和保护性免疫反应。但是目前为止，评估过的候选物中没有一个被证明作为疫苗是安全有效的，可以预防感染和/或减少或预防疾病，包括这些病毒导致的下呼吸道感染(LRIs)。

发明概述

本公开涉及包含至少两种副粘病毒F蛋白抗原的免疫原性组合物，所述F蛋白抗原选自人类下呼吸道感染的主要致病病毒。本文公开的免疫原性组合物包含选自间质肺炎病毒(hMPV)、副流感病毒(PIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的至少两种F蛋白抗原。组合物中的抗原是经过改造使三聚体融合前(prefusion)构象稳定的重组F蛋白。还公开了编码所述重组抗原的核酸，以及制备抗原并利用抗原引发对至少两种所述病毒特异的免疫反应的方法，从而例如免于感染和/或感染这些病原体所导致的疾病。

附图说明

图1A的示意图突出了RSV F蛋白结构特点。图1B是示范性RSV Prefusion F (PreF)抗原的示意图。

图2是RSV、hMPV和PIV的示范性F蛋白多肽的序列比对。

图3A的系统发生树显示几例hMPV病毒株的相关性。图3B的表总结了％同一性的逐对比较。

图4A的系统发生树显示几例PIV-3病毒株的相关性。图4B的表总结了％同一性的逐对比较。

图5A的系统发生树显示几例RSV病毒株的相关性。图5B的表总结了％同一性的逐对比较。

图6A和B的条形图展示了PreF抗原引发的IgG和RSV特异性中和抗体的效价。

图7显示了RSV PreF抗原给小鼠提供的抗攻击保护作用。