[发明专利]吲哚基取代的吡嗪并喹啉和它们治疗癌症的用途有效

专利信息
申请号: 201080037660.7 申请日: 2010-03-19
公开(公告)号: CN102482275A 公开(公告)日: 2012-05-30
发明(设计)人: J.珀森;R.拉森;O.斯特纳;M.约翰逊 申请(专利权)人: 艾维赖斯特生物科学股份有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;C07D491/04;A61K31/4985;A61P35/00
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 陈桉
地址: 美国加利*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 吲哚 取代 喹啉 它们 治疗 癌症 用途
【说明书】:

技术领域

发明涉及新的药用化合物,所述化合物可用于治疗癌症。本发明还涉及制备所述化合物的合成方法。

背景技术

癌症是一类影响全世界人口的疾病。一般而言,良性肿瘤中的细胞保持它们的分化特征,不会以完全失控的方式分裂。良性肿瘤通常为局部和非转移性的。

在恶性肿瘤中,细胞变成未分化的,对身体生长控制信号不响应并且以失控方式繁殖。恶性肿瘤通常分为两类:原发性恶性肿瘤和继发性恶性肿瘤。原发性肿瘤直接在发现它们的组织中发生。继发性肿瘤可源于所述原发性肿瘤或可源于身体的其它地方,并且能够扩散至远端部位(发生转移)或转移。转移的常见途径是直接生长到邻近结构中、通过血管或淋巴系统或血流扩散。

肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因。有力的证据证明,血管发生与癌症的进展和转移在临床上是相关的。血管发生包括数个步骤:基底膜退化、内皮细胞增生和迁移及毛细血管形成。由肿瘤募集的新毛细血管将养分和氧递送到正在生长的肿瘤中,并移除分解代谢物和二氧化碳。与异常血管发生相关的疾病需要或诱导血管生长。例如,角膜血管发生牵涉三个阶段:前血管潜伏期、新血管形成活跃期和血管成熟和消退期。各种血管生成因子(包括炎症应答元素诸如白细胞、血小板、细胞因子和类花生酸)或未鉴别的血浆成分的鉴别和机理还有待被揭示。

转移也需要该活性。转移表型(metastatic phenotype)发展中的一个重要早期事件为诱导血管发生中牵涉的基因诸如VEGF和其它蛋白(从肿瘤细胞释放并影响它们的微环境)。癌细胞产生过量的促血管生成因子诸如血管内皮生长因子(VEGF)、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)。VEGF家族有七个成员,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子(placental growth factor)。VEGF特异性地通过酪氨酸激酶受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3发挥作用。重要分子为VEGF-A(下面也称作‘VEGF’),其通过促进内皮细胞增生、生芽(sprouting)、迁移和管形成而诱导血管发生。VEGF-A是癌症中血管发生最有力推进者之一。VEGF与VEGFR-1结合并通过PI3K-Akt激酶激活信号传导,由此导致存活和迁移增加。另一方面,其通过激活c-src然后与VEGFR-2相互作用来诱导PLC活性。已经证明,VEGF表达与癌症中的转移能力相关。VEGF可通过直接影响细胞周期组分以加速细胞增殖而诱导疾病进展(disease progression)。转移是非常复杂的过程,其通过一系列连续步骤发生,所述步骤包括浸润到邻近组织中、内渗(intravasation)、通过循环系统运送、滞留(arrest)并在第二部位中生长。

临床研究清楚证明,肿瘤细胞在复发过程中可先后经历休眠期和快速生长期。癌症细胞向特定器官的归巢在很大程度上仍是未知的。在癌症中,转移性散播的最初步骤包括上皮细胞与细胞外基质脱离和肌动蛋白细胞骨架的瓦解,从而获得圆形。迁移细胞在组织微环境中的移动需要细胞外基质(ECM)的蛋白水解性重塑。基质金属蛋白酶(MMPs)蛋白家族成员在ECM重塑和细胞浸润中发挥重要作用。MMPs为在ECM的生物学(诸如隐含片段和新表位(neo-epitope)从ECM大分子的释放、生长因子的释放和细胞-ECM界面的修饰)中发挥多种作用的锌依赖性内肽酶。大多数MMPs是分泌性蛋白:然而,它们中的六种为膜蛋白。MMPs的主要功能是ECM结构组分的降解和细胞的直接或间接迁移。细胞外基质的降解不仅促进迁移,而且从基础存储中释放必要的生长因子。令人感兴趣的是,MMPs通过以下方式促成血管重塑:I型胶原的降解、血管周围细胞的调节和VEGF加工。MMPs释放后组织结构的变化是由于E-钙粘素和桥粒核心糖蛋白的断裂。MMPs与TIMPs的表达和相互作用看上去牵涉在不同癌症的浸润和转移能力中。

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