[发明专利]作为新填料的粘弹性凝胶

说明书

发明主题

作为新填料的粘弹性凝胶。

发明领域

透明质酸(HA)是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替残基组成的杂多糖。

取决于其获自的来源和所使用的制备方法，HA是具有50,000至13×10⁶Da分子量范围的直链聚合物。

HA天然存在于细胞外周胶质中、脊椎动物的结缔组织的基质中(其是主要组分之一)、玻璃体液中和脐带中。

HA在生物有机体中起着重要的作用，作为组织的结构和机械支持物，并在细胞生理组织如皮肤、肌腱、肌肉和软骨中作为活性组分。

它是软骨基质的主要分子之一，还代表了滑液的主要非蛋白质构成部分。由于它是较强的亲水性粘弹分子，因此其赋予了滑液以润滑剂特性；HA因此已用于骨关节炎超过30年，主要用于治疗相关的疼痛。

根据构造学观点，HA还在组织修复过程中(在组织胞外基质的构造和调节其水合中)发挥着关键作用，并作为其中所述多糖直接或间接发挥作用的许多生理过程(血块形成、吞噬细胞活性、成纤维细胞增殖、新血管形成、再上皮化等等)的刺激/调节物质(Weigel P.等人，J Theoretical Biol，1986：219-234；Abatangelo G.等人，J Surg Res，1983，35：410-416；Goa K.等人，Drugs，1994，47：536-566)。由于这些特性是长期公认的，所以还将HA用于制备护理多种来源的伤口、溃疡和皮肤损伤的敷料。

透明质酸还用作脸部皱纹、沟和小凹陷部位的填料，并且用于增加嘴唇和脸颊的体积，因为其免疫学惰性、无毒性、生物可降解和生物可再吸收。

基于透明质酸的处理旨在校正：

●嘴唇体积和轮廓

●沟(例如鼻唇沟)

●面部轮廓(例如脸颊和下巴)的重塑

●皱纹(例如眉间线和口连合)

●眶周皱纹

●纤维性痤疮后疤痕

●纤维性创伤后疤痕

●软组织瑕疵

●鼻成形术疤痕。

透明质酸并非永久性填料。这意味着，一旦注射，根据所处理的部位和所使用制剂的类型，该产品被身体以不同的时间逐渐代谢和再吸收。填充和增加的体积(或者弱化的皱纹)的效果是立竿见影的，并且仅持续数周。基于它们不同的再吸收时间，市售的主要产品可以划分为以下种类：

●快速再吸收填料(2-3个月)。

●中期再吸收填料(5-6个月)，

●缓慢再吸收填料(1年)例如Restylane Sub Q(QMed，EP0839159)。

在真皮中，由于HA结合水的大容量，HA发挥着水合作用，并且作为“支架”发挥结构功能，因为通过与其他物质结合，其形成了使得皮肤紧凑的大分子复合物。

因此，作用机制由以下组成：由于产物的粘弹性特性所致的即刻体积填充，和由于刺激皮肤成纤维细胞所致的新胶原合成。

然而，HA是天然多糖，其被结缔组织中存在的透明质酸酶快速分解；为了获得作用持续数月的填料，因此对HA进行交联过程，这改进其粘弹特性并增加其停留时间。由此形成的填料例如通过BDDE(1，4-丁二醇二环氧甘油醚，和Regenyal Idea)或DVS(双乙烯砜，)，其在聚合物分子之间产生了桥接。然而，增加交联程度会逐渐使HA变性到显著改变其化学、物理和生物学特性的程度。过分交联的HA基块表现为颗粒固体，其不再被细胞(和尤其被免疫系统)识别为HA；因此，多糖被感知为异物，这会启动炎症反应，在其周围形成纤维化囊。此外，过分交联的HA不能刺激由充分建立的科学结果已知的、由具有刺激皮肤成纤维细胞合成胶原作用的HA片段(特别是那些具有低分子量的HA片段)诱导的真皮/皮肤组织再生。

还可将填料划分为可再吸收的或永久性的。可再吸收型是最生物相容的；它们由修饰的或者以天然形成存在的透明质酸或胶原组成，因此在最多一年内被再吸收。永久型由合成聚合物例如聚丙烯酰胺组成，特别是交联分子，其当与水结合时形成稳定的凝胶。永久型一直留在原位，对于填充嘴唇非常有用，但是并不推荐使用它们，因为由于它们的皮肤嵌入越来越多地经常引起急性炎症，导致填料周围形成纤维化囊，其被识别为异物并因此是有毒的。