[发明专利]用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物用于治疗药物滥用成瘾和改善与药瘾(尤其是阿片样物质)有关的行为的用途。更具体而言，本发明涉及一种包含单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯的药物组合物或用单独的或结合了其他药物的氨基甲酸酯化合物治疗药瘾或改善与药瘾或药物滥用有关的行为的用途。

背景技术

物质成瘾——例如药物滥用——和所产生的成瘾相关的行为是大量的社会问题和经济问题，这些问题继续发展并产生破坏性后果。

对滥用的药物——例如可卡因、烟碱、甲基苯丙胺、吗啡、海洛因、乙醇、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺——或其他滥用的药物的成瘾倾向已被与其对中枢神经系统(CNS)中的mesotelencephalic多巴胺(DA)强化/奖赏通路(reward pathway)的药理作用相联系。在这些通路中的多巴胺能传递是通过γ-氨基丁酸(GABA)调节的。

几乎所有滥用的药物(包括烟碱)都已显示出哺乳动物伏核中细胞外多巴胺浓度的急剧增加。这种增加是明显与这些化合物的成瘾倾向有关。基于这种独特的生物化学特征，减弱或取消该响应的药物对物质滥用的治疗可特别有效。

物质成瘾可通过使用合法和非法物质而发生。烟碱、可卡因、苯丙胺明(amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，和其他成瘾物质是容易得到的并且被大多数美国人常规使用。

许多滥用的药物是自然发生的。例如，可卡因是一种来自古柯植物(Erythroylon古柯)叶的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯叶仅含有约0.5％纯可卡因生物碱。当咀嚼古柯叶时，只释放出相对适度量的可卡因，并且胃肠吸收缓慢。当然，这解释了为何实施咀嚼古柯叶从来不是拉丁美洲的公共卫生问题。所述情形随着生物碱自身的滥用而急剧改变。

已发现成瘾药物(例如烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定和亚甲二氧基甲基苯丙胺)会提高(在一些情况下直接地提高，在其他情况下间接地或甚至经突触传递提高)前脑的mesotelencephalic奖赏/强化回路中的多巴胺(DA)，推测产生构成药物使用者“兴奋(high)”增强的大脑奖赏。

这些DA系统功能的改变也牵涉在药瘾中和恢复药瘾中用药习惯的复发中。例如，可卡因通过结合至多巴胺运送蛋白(DAT)并防止DA再摄取入突触前末梢而作用于这些DA系统。

存在大量证据表明烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺和其他滥用的药瘾倾向是与中枢神经系统的(CNS’)奖赏/强化通路中的再摄取阻断相联系。例如，可卡因诱导的细胞外DA增加已与其对啮齿动物的奖赏和成瘾作用相联系。

在人体中，.sup.11C-可卡因的药代动力学结合特征表明对标记的可卡因的摄取是直接与自我报告的“兴奋”相互关联。此外，暴露于与可卡因有关的环境的人类可卡因上瘾者提示有经验的增加的可卡因药瘾，其会受DA受体拮抗剂氟哌啶醇拮抗。基于可卡因成瘾倾向和前脑的DA奖赏/强化回路之间的假定联系，已提出许多用于治疗可卡因成瘾的药理学策略。

过去，一种治疗策略是直接将具有高亲和力的可卡因类似物靶向于DAT，从而阻断可卡因的结合。另一种治疗策略是通过使用DA激动剂或拮抗剂直接调节突触的DA。又一种治疗策略是通过特异性靶向于功能性结合的但生物化学上不同的神经递质系统而间接地或经突触调节突触的DA。

许多药物已表明用于使可卡因使用者戒掉其依赖性。某些治疗剂是得到“多巴胺耗竭假说(dopamine depletion hypothesis)”支持。很确定的是，可卡因阻断多巴胺再摄取，急剧增加突触的多巴胺浓度。然而，在可卡因存在下，突触的多巴胺被代谢为3-甲氧酪胺并释放。多巴胺的突触损失要求机体增加多巴胺合成，其通过给予可卡因后酪氨酸羟化酶活性增加而证明。当前体供应耗竭时，产生多巴胺缺乏。

上述假说导致测试溴麦角环肽(多巴胺受体激动剂)。另一个方法是给予金刚烷胺(多巴胺释放体)。又一个方法——也给予多巴胺耗竭假说——是提供多巴胺前体，例如L-多巴。