[发明专利]可口服给予的含有胰岛素的药物制剂

说明书

本发明的主题是可口服给予的药物制剂，所述制剂含有如下物质的组合：生物技术制备的人重组胰岛素和/或修饰的胰岛素或其类似物和/或衍生物，蛋白酶抑制剂和高分子量(天然)蛋白质。本发明也涉及用于制备药物制剂的方法。本发明的主题也包括药物制剂的用途和在哺乳动物中用于治疗糖尿病的方法。

在可口服给予的胰岛素制剂的发展中，2个基本问题需要解决：抑制天然肽的胰岛素的降解，和使其通过肠屏障。

根据文献，已有很多发展可口服给予的含有胰岛素的药物制剂的尝试。实质上，这些制剂彼此不同的是：它们含有除胰岛素外的不同物质，以抑制酶促失活，进而促进胰岛素的吸收和再吸收。

第EP1454631号文件描述了在水悬浮液中含有治疗有效量的胰岛素和晶体右旋糖酐微粒的药物制剂。该制剂提供了可以是单相或多相的胰岛素的控释。

第US1993005970号文件公开了含有共价连接至寡聚物的胰岛素的药物制剂。

在第WO0033866号国际公开文本中公开的药物制剂包含在非水性亲水介质中的胰岛素，所述胰岛素与长链PEG物质混合，以悬浮液的形式存在。

第WO9636352号国际公开文本描述了一种适宜口服或经鼻给予的胰岛素制剂，所述制剂含有至少两种促进吸收的化合物，所述化合物例如水杨酸钠、月桂基硫酸钠、油酸、亚油酸、卵磷脂(lecitin)等。

美国专利第US5438040号的主题是可口服给予的含有缀合胰岛素络合物的药物制剂，其中胰岛素共价键合于生理兼容的聚亚烷基二醇衍生物，所述制剂是稳定的和水溶性的，并且同时在消化系统中不降解。

在日本专利申请第JP54028807号中公开的制剂包含作为添加剂的粘蛋白和胰岛素酶抑制剂。

描述于国际公开文本第WO0166085号的药物制剂包含胰岛素、碱金属(C8至C22烷基)硫酸盐、作为溶剂的水或乙醇、酚类化合物、抗氧化剂和蛋白酶抑制剂-所述抑制剂例如杆菌肽或其衍生物、大豆胰蛋白酶或抑肽酶。

国际公开文本第WO9310767号提供了在胃肠道中酶促失活的任何肽类活性成分口服施用的问题的解决方法。就胰岛素而言，通过将胰岛素掺入明胶基质实现该目的。明胶使得活性成分在小肠和大肠中被吸收以至于其不长时间暴露于肽酶的降解作用。

在第EP0127535号文件中公开的药物制剂包含胰岛素、胆酸和蛋白酶抑制剂。胆酸促进吸收，蛋白酶抑制剂防止胰岛素被蛋白酶解。口服给予的制剂快速通过胃，并在肠中被释放和快速吸收。

欧洲专利申请第EP0351651号公开了适于口服和含服给药的制剂，除胰岛素外，所述制剂包含作为促进吸收的物质的聚氧化亚乙基二醇-羧酸-甘油酯，和载体物质。

在美国专利第US3172814号中公开的制剂包含胰岛素和脱水-甲醛苯胺，以防止胰岛素作用的减弱。

根据国际公开文本第WO2007121318号的制剂包含胰岛素和作为载体物质的4-CNAB的钠盐，将其共同冻干，然后将所得粉末做成片剂或填充进明胶胶囊。

根据国际公开文本第WO9843615号，使用可膨胀的水凝胶基质，所述基质是甲基丙烯酸和聚亚烷基二醇的共聚物，可使胰岛素仅当其到达小肠时释放。在肠道中聚合物也抑制蛋白水解酶的活性，并帮助胰岛素在吸收之前长时间保持活性。

目前已知的制剂通常由如下事实来表征：胰岛素的生物利用度低，仅仅少量从胃肠道吸收，降解迅速，不能影响血糖水平。

本发明的目的是发展含有胰岛素的可口服给予的药物制剂，所述制剂比目前已知的那些生物利用度更好。

通过组合胰岛素、抑制蛋白酶的物质和高分子量天然蛋白质实现所设定的目的。重要的是抑制蛋白酶的物质和蛋白质均应该具有肠用载体，以使其均可以通过肠壁，并且采用适当的载体分子也可以使天然肽的胰岛素通过肠壁。

本发明涉及可口服给予的药物制剂，所述制剂含有生物技术制备的人重组胰岛素和/或修饰的胰岛素或其类似物和/或衍生物、蛋白酶抑制剂和高分子量(天然)蛋白质的组合。

人胰岛素是在位点B28具有Asp、Lys、Leu、Val或Ala，且在位点B29具有Lys或Pro的类似物；或des(B28-B30)，des(B27)或des(B30)人胰岛素。

根据本发明的优选实施方案，蛋白酶抑制剂是ε-氨基-己酸，高分子量天然蛋白质是酪蛋白。

根据本发明的药物制剂包含40-100IU的人重组胰岛素、100-1000mg的ε-氨基-己酸和1-100mg的酪蛋白，和药学上可接受的载体和添加剂物质。