[发明专利]用于HIV疫苗组合物或作为诊断方法的HIV相关肽的组合或融合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗、诊断和预测HIV感染和AIDS的新的药剂和方法，并且本发明进一步涉及用于鉴定和提供对所述治疗和诊断有用的药剂的方法。 

具体地，本发明涉及新的治疗药剂，所述新的治疗药剂能够影响特定HIV蛋白中结构域之间的复合物的稳定性，并且涉及对于显示这种药剂的存在有用的诊断和预测试剂。 

发明背景 

近年来，已经积累了大量研究证据，其支持这样的概念，即AIDS是由HIV-1引起的免疫疾病，而不是简单地由作为慢性细胞病变病毒感染结果的CD4+T淋巴细胞的损失导致。因此重要的是开发也靶向由HIV-1引起的慢性免疫刺激的干预。 

之前的研究显示针对HIV-1gp120羧基端C5结构域的抗体与较低的免疫活化作用和较慢的疾病进展有关(Loomis-Price等1998 J.Inf Dis.(传染病杂志)178：1306-1316；Warren RQ等1991 J.Clin Immunol(临床免疫学杂志)11：13-21；Lifson等1991 J.Inf.Dis(传染病杂志)163：959-965)。实际上，如果对此结构域的体液(即抗体)应答消失，疾病进展显示为加速(Wong等1993 J.Inf.Dis(传染病杂志)168：1523-1527)。此外，代表5％HIV感染个体的长期不进展者(LTNP)已经维持了针对HIV-1gp120羧基端C5结构域的体液应答，并且尽管具有某种程度的病毒载量，但是能够在没有抗反转录病毒治疗的情况下存活多年(Liegler等1998 J.Infec.Dis.(传染病杂志)178：669-79；Gougeon等1996 J.Immunol(免疫学杂志)156：3509-20；Muro-Cacho等1995 J.Immunol(免疫学杂志)154：5555-66；Easterbrook等1999 J.Infect(感染学杂志)28：71-73)。 

Gp120的C5结构域长度为13个氨基酸(gp120的氨基酸残基499-511， 并且具有参考序列B.FR 83.HXB2-TKAKRRVVQREKR)。其在多个病毒进化枝之间的保守性显示于表1中。显示任何基本变异的仅有区域是在所述序列的位置500和507，其在位置(500)可以主要包含氨基酸K、R和E，或者在位置(506)可以主要包含Q、E。 

表1(不同的多个进化枝的C5结构域) 

所提供的表是根据2008年5月3日从Los Alamos HIV数据库下载的1066个序列。 

所述序列分组成以下病毒进化枝： 

A：32个序列，A1：47个序列，A2：10个序列，B：453个序列，C：464个序列，和D：60个序列。 

所述HIV-1gp120的羧基端恒定区C5在多个HIV亚型之间是免疫显性的并且是高度保守的。其暴露于天然gp120的3D结构上、病毒粒子上以及细胞表面表达的gp120上。实际上，C5结构域类似于人白细胞抗原(HLA)I类和II类分子并且具有结合肽的能力，而C5结构域的缺失使肽不结合(Cadogan等AIDS Research and Human Retorviruses(AIDS研究和人反转录病毒)(2008)；卷24：845-855)。这样，C5结构域能够模拟人HLA的活性。 

然而，至今为止，C5相关的免疫活化的机制目前在很大程度上是未知的，意味着还不可能基于这些机制合理地设计药物和诊断/预测方法。 

发明目的 

本发明的实施方案的目的是提供这样的药剂和方法，其能够用于预防和/或治疗和/或诊断和/或预测HIV感染和AIDS。 

发明概述 

本发明人已经发现，由来自gp120的C5结构域的氨基酸序列和来自gp41的跨膜结构域的氨基酸序列组成的肽构建体(“肽组合”)被分离自大部分LTNP(长期不进展)HIV感染者的抗血清识别，而相同的构建体基本不被来自未感染HIV的受试者的抗血清或来自非LTNP的HIV感染者的抗血清识别。已经观察到由来源于C5和C2的肽杂化物(hybrid)组成的肽构建体具有相似的结果。