[发明专利]不抑制肾上腺皮质类固醇合成的依托咪酯类似物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月10日提交的美国临时申请No.61/224,751在35U.S.C.§119(e)下的优先权，该申请的内容以引用的方式整体并入本文。

政府支持

本发明是在美国国立卫生研究院给予的资助号P01-58448的政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明涉及药物动力学性能和药效学性能得以提高的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途。

背景技术

在美国，败血症的发病率大约为每年750,000例，死亡率为30-50％，并且年花费为170亿美金(Hotchkiss，R.S.和I.E.Karl，The pathophysiology and treatment of sepsis，N Engl J Med，2003，348(2)：p138-50)。在病情严重时，败血症经常与血压极度降低、大规模血管舒张、休克及多器官功能衰竭相联系。为了重要的介入治疗(如插管和外科手术)，患有败血症的病人通常需要全身麻醉。令人遗憾的是，特别是对患有败血症的垂危病人而言，所有的全身麻醉药都产生了潜在危及生命的严重副作用。最担心的是几乎所有的麻醉剂都会产生心血管抑制作用。

由于其维持心血管稳定性的能力，依托咪酯是一种不同于其他全身麻醉剂的高度强效IV麻醉剂。浓度～2μM的依托咪酯诱发蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S.S.等，2-(3-Methyl-3H-diaziren-3-y1)ethyl1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate：a derivative of the stereoselective general anesthetic etomidate for photolabeling ligand-gated ion channels，J Med Chem，2003，46(7)：p1257-65)和人反应性的消失(Arden，J.R.，F.O.Holley和D.R.Stanski，Increased sensitivity to etomidate in the elderly：initial distribution versus altered brain response，Anesthesiology，1986，65(1)：p19-27)。在分子水平存在着令人信服的证据：依托咪酯通过调节GABA_A受体的功能产生麻醉作用(Jurd等，Faseb J(2003)，17(2)：250-2和Rusch等，J Biol Chem(2004)，279(20)：20982-92)。依托咪酯使低浓度GABA引发的、GABA_A受体介导的电流增大，但是对高浓度GABA引发的电流几乎无作用。这使得GABA浓度-响应曲线左移，使GABA的EC50降低。这一受体机制也被认为是异丙酚麻醉作用的原因。

对于依托咪酯在何处作用于GABA_A受体以产生麻醉作用这一点，人们正在逐步的了解中。光亲和标记研究鉴别出了GABA_A受体中促成依托咪酯结合位点的两个氨基酸：α亚基上的Met-236和β亚基上的Met-286(Li等，J Neurosci，(2006)，26(45)：11599-605)。基于电鳐乙酰胆碱受体(Torpedo acetylcholine receptor)结构的GABA_A受体结构同源性建模强烈地表明，这两个氨基酸促成了位于α亚基与β亚基之间界面处的麻醉剂结合袋。这一结论得到了诱变研究的支持，该研究显示出将这些氨基酸突变为色氨酸降低了该受体对依托咪酯的灵敏度(Stewart等，Mol Pharmacol(2008)，74(6)：1687-95)。