[发明专利]合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新方法

权利要求书

1.合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法：

其特征在于，使式(VIII)化合物：

其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

与式(IX)化合物在碱存在下、于有机溶剂中进行烷化反应：

其中A代表H₂C-CH₂或HC＝CH，

得到式(VII)化合物：

其中A如上文所定义：

然后，

在A代表H₂C-CH₂的情况下，分离并纯化式(I)的伊伐布雷定，该化合物为式(VII)化合物的具体化合物，为式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物，接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸；

在A代表CH＝CH的情况下，式化合物(IV)，该化合物为式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物，进行催化氢化反应，产生式(I)的伊伐布雷定，其经分离并纯化，接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸铯。

3.根据权利要求1或2的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱为叔丁醇钾。

4.根据权利要求1-3中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

5.式(VIIIa)化合物，该化合物为式(VIII)化合物的具体例子：

其中X代表溴或碘原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。