[发明专利]合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新方法

说明书

本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法：

即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)具有非常有价值的药理活性和治疗性质，尤其是减缓心率的性质，从而使得所述化合物可以用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况(例如心绞痛、心肌梗塞及相关的心率失调)以及涉及心率失调、特别是心室上节奏失调的各种病理以及用于心力衰竭。

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)的制备与治疗应用在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已有说明。

所述专利说明书中描述了伊伐布雷定盐酸盐的合成方法，该方法以式(II)化合物为原料：

使其与式(III)化合物反应：

产生式化合物(IV)：

对该化合物进行催化氢化，产生伊伐布雷定，接着转化为其盐酸盐。

此类合成方法的缺点在于三个步骤后伊伐布雷定的产率低于17％。

鉴于该化合物的药用价值，能够以较好产率获得伊伐布雷定的有效合成方法是至关重要的。

国际申请WO 2008/065681公开了制备伊伐布雷定盐酸盐的方法，其中式(II)化合物：

在碳酸钾存在下与1-溴代-3-氯代丙烷反应，产生式(V)化合物：

该化合物未经预先纯化直接在叔丁醇钾的存在下、于二甲基亚砜中与式(VI)化合物反应：

产生式(I)的伊伐布雷定，该化合物未经预先纯化接着转化为其盐酸盐。

该合成方法的总的产率未在申请WO 2008/065681中提及。

但是，申请人发现，不可能通过再现申请WO2008/065681中所述的方法来制备伊伐布雷定盐酸盐。

本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法：

其方法的特征在于，式(VIII)化合物：

其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，在碱存在下、于有机溶剂中与式(IX)化合物进行烷化反应：

其中A代表H₂C-CH₂或HC＝CH，

产生式(VII)化合物：

其中A如前文所定义，

接着，

在A代表H₂C-CH₂的情况中，分离并纯化式(I)的伊伐布雷定(式(VII)化合物的特例以及式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物)，接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸；

在A代表CH＝CH的情况下，式(IV)化合物(式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物)进行催化氢化反应，产生式(I)的伊伐布雷定，其经分离并纯化，接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。

可以用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱包括但不限于氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸铯。

用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱优选为叔丁醇钾。

用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂包括但不限于四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂优选二甲基亚砜。