[发明专利]稳定性提高的(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺片剂制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(通常已知为特立氟胺(Teriflunomide))的药物组合物，涉及其制备方法，涉及使用所述组合物治疗罹患自身免疫疾病(特别是系统性红斑狼疮或慢性移植物抗宿主病或多发性硬化或类风湿性关节炎)的受试者的方法。

背景技术

(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺)具有如式I所示的结构：

(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺，式I)用于治疗慢性移植物抗宿主病已经公开于美国专利4,965,276(1990年10月23日)。美国专利5,459,163(1997年10月21日)和美国专利5,679,709(1997年10月21日)公开了用于治疗自身免疫疾病(特别是红斑狼疮)的组合物。特立氟胺已经显示对很多种免疫细胞和细胞系产生抗增殖作用(Cherwinski H.M.等人，J Pharmacol.Exp.Ther.1995；272：460-8；Prkash A.等人，Drugs 1999；58(6)：1137-66；Bartlett R.R.等人，Agent Action 1991；32(1-2)：10-21)。此外，其抑制双氢乳清酸酯脱氢酶，其为一种嘧啶合成所必需的酶(Bruneau J-M等人，Biochem.J.1998；36：299-303)。欧洲专利1381356 B1公开了特立氟胺在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物以口服给药。国际申请WO 2007/118684公开了含来氟米特的固体药物组合物，其包含有机酸或无机酸，特征在于稳定性提高。与市售Arava片剂相比，所述组合物中来氟米特更少地分解为特立氟胺。公开了特立氟胺的量，在每片含10mg来氟米特的片剂中其范围为0.02mg至0.511mg。与片剂的总重(150mg)相比，特立氟胺的含量小于0.35％。

对临床研究中使用的特立氟胺的药物制剂进行了开发。稳定性研究中的一个发现是一种降解产物显著增加，该产物为2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺且具有如式II所示的结构：

在室温12个月[特立氟胺7mg片剂，Al/PVC包装，储存于25±2℃和60％相对湿度{RH}]后，在固体药物制剂中2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的浓度水平达到0.2％。另一种降解产物是4-三氟甲基-苯胺。

本发明的目的在于发现一种特立氟胺的药物制剂，其不具有2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺或4-三氟甲基-苯胺(4-TFMA)浓度升高所带来的缺点。

目前已经发现一些不含胶体二氧化硅的特立氟胺固体药物制剂不具有所述缺点，即2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺形成增加受限以及4-TFMA形成受限。

目前还发现，将酸性反应化合物加入所述不含胶体二氧化硅的特立氟胺药物制剂中是有利的。

此外还发现，将酸性反应化合物加入含胶体二氧化硅的特立氟胺固体制剂中是有利的。

发明概述

本发明是一种固体药物组合物，其包含约1％至30％重量比(w∶w)的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至40％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂，且余下的百分比包含稀释剂，条件是所述固体药物组合物不包含胶体二氧化硅。

本发明的第二个方面是一种固体药物组合物，其包含约1％至20％重量比的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至30％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂、约1％至20％重量比的酸性反应化合物，且余下的百分比包含稀释剂。

本发明的第三个方面是一种固体药物组合物，其包含约1％至20％重量比的特立氟胺或其药学上可接受的碱加成盐、约5％至20％重量比的崩解剂、约0％至30％重量比的粘合剂、约0.1％至2％重量比的润滑剂、约1％至20％重量比的酸性反应化合物、约0.1％至0.5％重量比的胶体二氧化硅，且余下的百分比包含稀释剂。

发明详述

因此，本发明的制剂提供了一种固体药物组合物，其包含

a)约1％至30％重量比的特立氟胺，或其药学上可接受的碱加成盐，

b)约5％至20％重量比的崩解剂，

c)约0％至40％重量比的粘合剂，

d)约0.1％至2％重量比的润滑剂，且