[发明专利]在第59位置处具有氨基酸替换的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)类似物

说明书

技术领域

本发明涉及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的新类似物、含有所述类似物的药物组合物和所述类似物用于治疗IGF-1受体介导的病状如身材矮小症、糖尿病治疗、神经变性病治疗和软骨修复的用途。更具体地，本发明涉及IGF-1的新类似物，其具有在第59位置处的氨基酸替换，例如(Asn⁵⁹)hIGF-1(1-70)-OH，和如本文定义的其他替换。

背景技术

IGF-1是一种具有胰岛素样和促有丝分裂生长的生物学活性的70个氨基酸的多肽激素。这种激素增强多种组织中细胞的生长，所述组织包括骨骼肌系统、肝、肾、肠、神经系统组织、心脏和肺。

野生型IGF-1具有带三个链内二硫键的其中残基对A⁶和A⁴⁸、A⁴⁷和A⁵²、以及A¹⁸和A⁶¹的侧链各自形成二硫键的以下氨基酸序列(SEQ ID NO：50)：

Gly-Pro-Glu-Thr-Leu-Cys-Gly-Ala-Glu-Leu-Val-Asp-Ala-Leu-Gln-Phe-Val-Cys-

1               5                   10                  15

Gly-Asp-Arg-Gly-Phe-Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-

    20                  25                  30                  35

Arg-Ala-Pro-Gln-Thr-Gly-Ile-Val-Asp-Glu-Cys-Cys-Phe-Arg-Ser-Cys-Asp-Leu-

            40                  45                  50

Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys-Ala-Pro-Leu-Lys-Pro-Ala-Lys-Ser-Ala

55                  60                  65                  70

尽管IGF-1存在于多种身体组织中，不过它通常以其中它与IGF结合蛋白(IGFBP)结合的非活性形式存在。6种相关的IGFBP是已知的，并且已经命名为IGFBP1-IGFBP6。见，例如，Holly和Martin，“胰岛素样生长因子结合蛋白：其纯化、分析和调节作用的方法学综述(Insulin-like Growth Factor Binding Proteins：A Review of Methodological Aspects of Their Purification，Analysis and Regulation)”，Growth Regul.，4(Suppl 1)：20-30(1994)。IGFBPs在IGF-1调节作用中通过对IGF-1作用产生抑制性和/或刺激性效应而发挥重要作用。例如，约90％的循环型IGF-1存在于含有IGFBP-3和酸不稳定亚基的三分子复合物中。此类复合物内部的IGF-1不能与表面受体结合，并且因此是生物学无活性的。存在于三分子复合物内部的IGF-1还比未复合的IGF-1具有明显更长的半寿期。

IGF-1作用的破坏可以导致众多生理性病症，包括神经变性病如运动神经元疾病(即，肌萎缩侧索硬化(ALS))、肌营养不良和多发性硬化、软骨病症如骨关节炎、骨病如骨质疏松症、炎性病症如类风湿性关节炎、器官如心脏、脑或肝脏等的局部缺血性损伤。