[发明专利]取代的N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺

说明书

本发明涉及N-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗中的用途。本发明尤其涉及烟碱酸乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors)的正性变构调节剂(positive allosteric modulators)，此类正性变构调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。

现有技术背景

WO-2007/118903公开了1-烷基-3-苯胺-5-芳基-1，2，4-三唑作为烟碱酸乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，其可用于治疗神经病、退行性疾病和精神病。

WO-2005/051917公开了药物形式的吡唑基衍生物，其用于治疗急性或慢性神经元退化(neuronal regressions)。

WO-2009/135944公开了1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物作为烟碱酸乙酰胆碱受体的正性变构调节剂。

EP-0,248,523公开了用作广谱消炎药的N-[4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺。

发明背景

胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而触发离子通道的开放。根据毒蝇碱和烟碱的激动剂活性，哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可相应地分为毒蝇型(mAChR)和烟碱型(nAChR)亚型。烟碱酸乙酰胆碱受体为含5个亚基的配体-门控制离子通道。基于氨基酸序列，将nAChR亚基基因家族的成员分为两组；一组含所谓的β亚基，而第二组含α亚基。当单独表达时，α亚基中的三种，即α7、α8和α9已显示形成功能受体，因此推断形成同源五聚体受体(homooligomeric pentameric receptors)。

已开发出nAChR的变构转变态模型，该模型至少涉及静止状态、激活状态和“脱敏”闭合的通道状态，闭合的通道状态为受体对激动剂变得不敏感的过程。不同的nAChR配体可使与它们优先结合的受体的构象状态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别使活跃和脱敏状态稳定。

烟碱受体活性的改变涉及多种疾病。由于受体数目减少或增加的脱敏，其中一些疾病，例如重症肌无力和常染色体显性夜间前叶癫痫(ADNFLE)与烟碱传递活性的减少有关。

也有假说认为，烟碱受体的减少介导在疾病例如阿尔茨海默氏病和精神分裂症中看到的认知缺陷。

烟草中的烟碱作用还受烟碱受体介导，且因为烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体，增加的烟碱受体活性可减少抽烟的欲望。

已提出结合nAChR的化合物可用于治疗涉及减少的胆碱能功能例如学习记忆缺陷、认知缺陷、注意力缺乏和记忆丧失的多种病症。预计调节α7烟碱受体的活性有利于多种疾病的治疗，这些疾病包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、注意力不集中多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍、巴金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、脑创伤和其中胆碱能突触丧失的其它神经疾病、退行性和精神疾病，它们包括时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。

但是，用在相同位点起作用的烟碱受体激动剂治疗是有问题的，因为ACh不仅激活而且还通过包括脱敏和非竞争性阻滞在内的过程阻断受体活性。另外，长时间的激活似乎还诱发长久失活。因此，预计ACh激动剂可减少活性和增强失活。

一般而言，在烟碱受体上，尤其是在α7-烟碱受体上注意到，脱敏限制施用的激动剂作用的持续时间。

发明描述

本发明人发现，一些新吡唑衍生物可在烟碱酸乙酰胆碱受体(nAChR)上增加激动剂的效力。具有该类型作用的化合物(下文中称为“正性变构调节剂”)可能可用于治疗与烟碱传递减少有关的病症。在治疗环境中，此类化合物可恢复正常神经元间通讯而不影响激活的即时特性(temporal profile)。另外，还预计正性变构调节剂不会产生如长时间施用激动剂可能出现的受体的长期失活。

本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗和预防精神障碍、智力损伤障碍和疾病、炎性疾病和其中调节α7烟碱受体为有利的病症。