[发明专利]ω-氨基-烷酰胺和ω-氨基-烷硫酰胺的制备方法及该方法的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及ω-氨基-烷酰胺和ω-氨基-烷硫酰胺的制备方法。还要求了该方法的某些中间体和部分反应步骤。ω-氨基-烷酰胺和ω-氨基-烷硫酰胺，特别是3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，在例如阿利克仑的药物合成中具有特殊的应用。阿利克仑是一种肾素抑制剂，可用于治疗高血压。

背景技术

3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(化合物(Ⅲ)，方案1)在Buckley；G.D.；Heath；R.L.；Rose；J.D.J.Chem.Soc.1947，1500-1504中首次公开。该工艺利用了硝基烯(Ⅰ)的氰化物共轭加成反应。所得硝基烷(Ⅱ)在的H₂存在下使用Pd作为催化剂被进一步还原成化合物(Ⅲ)。起始原料(Ⅰ)由丙酮和硝基烷经三步得到。

方案1：根据Buckley等制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(Ⅲ)

在WO 2007/071626中描述了路线更短的工艺。在该文中，公开了使用高压氢化作用还原氰烷酸酯，例如(Ⅳ)。该转化所需的条件非常苛刻，因此限制了该工艺的广泛应用。在WO 2006/013094中公开了使用Rh/Al₂O₃作为催化剂的相似方法。这里，酰胺的生成发生在还原腈之前。

方案2：WO 2007/071626(R＝CH₃)中描述的(Ⅲ)的制备工艺。

该工艺的另一种变型已在Maibaum J.，J.Med.Chem.2007，50，4832-4844中公开。化合物(Ⅳ)(R＝CH₂CH₃)作为起始原料。腈的还原使用兰尼镍作为催化剂与H₂进行。氨基在生成酰胺前被保护。酰胺的形成很慢(300小时)，并得到中等产率(产率53％)的化合物(Ⅵ)。苄氧羰基(Cbz)氢解断裂得到化合物(Ⅲ)(方案3)。

方案3：J.Med.Chem.2007，50，4832-4844中描述的(Ⅲ)的制备工艺。

在相似的工艺中(CN 1990461A，见方案4)，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(Ⅲ)通过氰基二甲基乙酰胺(Ⅷ)的氢化制得，化合物(Ⅷ)反过来由氰基乙酰胺(Ⅶ)经烷化制得。再者，必须使用高压氢化将氰基还原为氨甲基。此外，化合物(Ⅷ)的合成需要对氰基乙酰胺进行昂贵的烷化。

方案4：CN 1990461中描述的(Ⅲ)的制备工艺。

该工艺使用保护基团的变型在Dong，H.et al.in Tetrahedron Lett.2005，46，6337-6340中被公开。

在AT 502 804(方案5)中公开了一种合成化合物(Ⅲ)的不同工艺，其避免了任何种类的氢化反应。尽管该工艺不需要氢化步骤，但是为了获得合理的反应时间，必须在高压设备中进行(Ⅺ)到(Ⅲ)的转化。所期望产物的总产率非常低，因为最后两步(从(Ⅹ)到(Ⅺ)和从(Ⅺ)到(Ⅲ))中每步的产率低于50％，导致从(Ⅸ)到(Ⅲ)的总产率低于25％。

方案5：AT 502 804中描述的(Ⅲ)的制备工艺。

在EP-A-1 548 024(方案6)中，公开了一种使用复杂的保护基团策略结合氧化得到化合物(Ⅲ)的工艺。由于合成序列的长度和昂贵催化剂的使用，该工艺不适用于化合物(Ⅲ)的商业化生产。

方案6：EP-A-1 548 024中描述的(Ⅲ)的制备工艺。

在J.Am.Chem.Soc.2003，725，10778-10779中，描述了由酸性氯化物(Ⅸ)醇解得到的化合物(XV)与肼生成化合物(XVI)的反应。但是，由于(XV)向肼的反应度低，反应很慢(在120℃43h)并且得到产率低(30％)的产物(XVI)。

方案7：J.Am.Chem.Soc.2003，725，10778-10779中描述的(XVI)的制备工艺。