[发明专利]HIV感染的治疗和预防

说明书

发明领域

本发明涉及通过以相对长的时间间隔间歇地给予包含布瑞那韦(brecanavir)的胃肠外制剂来长期治疗HIV感染。本发明还涉及用于胃肠外给药的药物组合物，其包含用于治疗和预防HIV感染的布瑞那韦的微粒或纳米粒，其悬浮于药学上可接受的水性载体中。

发明背景

对人免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知是获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的原因)的治疗仍是重大医学难题。HIV能逃避免疫压力，适应多种细胞类型和生长条件以及对现有药物治疗产生抗性。药物治疗包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)、HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和最近的融合抑制剂(也称为进入抑制剂)。

尽管这些药物中的每一种可有效抑制HIV，但单独使用时，就面临出现抗性突变体的问题。这导致需要引入若干通常具有不同活性谱的抗-HIV药剂的组合治疗。特别地，“HAART”(高效抗-逆转录病毒治疗)的引入致使抗-HIV治疗的显著改进，从而导致HIV-相关的发病率(morbity)和死亡率大大降低。当前用于抗-逆转录病毒治疗的指南推荐这样的三重组合治疗方案，甚至对于初期治疗也如此。然而，现有药物治疗无一能够完全根除HIV。甚至HAART也可面临出现抗性，这常常是由于抗-逆转录病毒治疗的不遵从性(no-adherence)和非持久性。在这些情况下，通过将HAART的组分之一用另一类别之一来替代，可使其再次有效。若正确施用，用HAART组合的治疗可抑制病毒至可不再引起AIDS爆发的水平达多年，多至几十年。

一类通常用于HAART的HIV药物是PI类药物，其中的许多现已市售并且若干其它的也处于开发的各个阶段。已在开发中的PI为化合物[(3R，3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-六氢呋喃并[5，4-b]呋喃-3-基]N-[(2S，3R)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基磺酰基-(2-甲基丙基)-氨基)-3-羟基-1-[4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基]丁烷-2-基]-氨基甲酸酯，也称为N-(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基-氧羰基-，(4S，5R)-4-[4-(2-甲基噻唑-4-甲基氧)-苄基]-5-i-丁基-[(3，4-亚甲二氧基-苯基)磺酰基]-氨基甲基-2，2-二甲基-唑烷(CAS 313682-08-5)，在属类上称作布瑞那韦。尽管该化合物针对野生型HIV以及突变体均显示显著活性，但由于有关制剂不能克服的问题而中止开发。

由于抗-HIV药物的药代动力学性质以及将血浆水平保持在高于最低水平的需要，它们中的大多数需要以相对高的剂量频繁给予。通常将需要给予的剂型数目和/或体积称为″药丸负荷(pill burden)″。高的药丸负荷是不合乎需要的，这是由于多种原因，例如摄入的频率，这常常兼有必须吞咽大剂型的不便，以及储存和运输大量或大体积的药丸的需要。高的药丸负荷使患者不服用完整剂量的风险增加，从而未能遵循所开的给药方案。这不仅降低治疗的有效性，还导致出现病毒抗性。在患者必须服用不同抗-HIV药剂的组合的情况下，与高的药丸负荷相关的问题增多。

因此，需要提供降低药丸负荷的HIV抑制性治疗，其中治疗涉及给予尺寸相对较小的剂型并且还无需频繁给药。将引人关注的是，提供抗-HIV疗法，其涉及以长时间间隔例如两周或更长，或甚至一个月或更长给予剂型。

在没有对药物代谢和/或药代动力学有积极作用以提高生物利用度的药剂(例如利托那韦(ritonavir))的情况下，口服给予布瑞那韦的结果是，基于体外数据，布瑞那韦接触被预测为不足以抑制PI抗性病毒。然而，布瑞那韦与利托那韦的共同给予显著增加血浆布瑞那韦的浓度-时间曲线下面积和最高浓度，达到的布瑞那韦浓度被预测为抑制PI抗性HIV(Antimicrob.Agents Chemother.50：2201-2206)。化合物布瑞那韦、其药理学活性以及许多用于其制备的程序在WO2000/076961中描述。利托那韦的共同给予不仅增加了药丸负荷，而且利托那韦自身也影响许多其它药物的功效，这使得难以了解如何将其共同给予。此外，其自身也可产生大量副作用。

因此，提供无需共同给予利托那韦的基于布瑞那韦的治疗将是所需目标，其中治疗被简化并且给予利托那韦的副作用得以消除。