[发明专利]针对人血管生成素-2的高亲和力人抗体

说明书

发明领域

本发明涉及特异性针对人血管生成素-2(angiopoietin-2)(Ang-2)的抗体，及其抗原结合片段。

背景

血管生成是形成新血管的生物学过程。异常的血管生成与包括例如增殖性视网膜病变、类风湿性关节炎和银屑病的若干疾病病症相关。另外，众所周知血管生成对肿瘤生长和维持是关键的。血管生成素-2(Ang-2)是Tie-2受体(Tie-2)的配体，并已显示在血管生成中起作用。Ang-2在本领域中又被称为Tie-2配体(US 5,643,755；Yancopoulos等人，2000，Nature407：242-248)。

在US 6,166,185；7,521,053；7,205,275；2006/0018909和2006/0246071中提及结合Ang-2的抗体和其他肽抑制剂。在本领域中需要可用于治疗由血管生成导致的或恶化的疾病和病症的新的Ang-2调节剂，包括Ang-2抗体。

发明概述

本发明提供了结合人Ang-2的人抗体。鉴于多种证据和调查，本发明者意识到需要不结合或拮抗相关分子Ang-1的Ang-2抑制剂。例如，以前的研究已证明或提示Ang-1在止血(见，例如Li等人，2001，Thrombosis and Haemostasis 85：191-374)和保护成人维管结构免于血浆渗漏(见，例如Thurston等人，2000，Nature Medicine 6：460-463；Thurston等人，1999，Science 286：2511-2514)中的有益作用。因此，本发明者意识到，在某些抗血管生成的治疗状况下，保存Ang-1活性可能是有益的。因此，本发明提供了特异性结合Ang-2但基本上不结合Ang-1的抗体。本发明也包括阻碍Ang-2和其受体Tie-2之间的相互作用但基本上不阻碍Ang-1和Tie-2之间的相互作用的抗体。本发明的抗体在抑制Ang-2的促血管生成活性和治疗由血管生成过程导致的或与其相关的疾病和病症中特别有用。

本发明的抗体可为全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或仅包含抗原结合部分(例如，Fab，F(ab’)₂或scFv片段)，并可经修饰以影响功能，例如消除残留的效应功能。

在一个实施方案中，本发明包含抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含具有选自SEQ ID NO：2，18，22，26，42，46，50，66，70，74，90，94，98，114，118，122，138，142，146，162，166，170，186，190，194，210，214，218，234，238，242，258，262，266，282，286，290，306，310，314，330，334，338，354，358，362，378，382，386，402，406，410，426，430，434，450，454，458，474，478，482，498，502，506，514，和516的氨基酸序列，或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本相似的序列的重链可变区(HCVR)。在一个实施方案中，抗体或抗体的抗原结合部分包含具有选自SEQ ID NO：18，42，66，162，210，266，和434的氨基酸序列的HCVR。