[发明专利]光声成像用造影剂和使用所述光声成像用造影剂的光声成像方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及光声成像用造影剂和使用所述光声成像用造影剂的光声成像方法。

【背景技术】

近年作为光学诊断成像方法报道了光声成像。此方法使用超声波的相比光在体内(在样品中)散射少的性质，及以高分辨率成像吸收的光能的体内密度分布。特别是，方法涉及：用脉冲光照射活体；检测自吸收了体内传播的/扩散的脉冲光的能量的生物学组织形成的声波(超声波)的信号；及分析这些信号以获得吸收的光能的体内密度分布。光声成像是方便的和非侵袭的诊断方法。但是，由于在生物学组织中的光散射及吸收，入射光的能量以依赖于离身体表面的距离的方式在体内大大衰减。结果，有关活体深区的信息难以获得。从组织穿透的观点预期了使用近红外光的光声成像的实现。

已报道用于改善光声成像中的检测灵敏度或对比度的光声成像用造影剂(非专利文献1)。施用于活体的造影剂分布在待观察的生物学组织中。然后造影剂可通过吸收照射组织的脉冲光的能量来产生声波。由此，光声成像用造影剂可增加含有此造影剂的组织的表观吸收系数，即，可将源于光声成像用造影剂的声波添加到源于内源性组织的声波。此改善待观察组织的检测灵敏度。非专利文献1公开含有氧化铁粒子的粒子，作为用于光声成像用造影剂的化合物的一例。在此文献中，已从主要由磁赤铁矿(γ-Fe₂O₃)组成的含有氧化铁粒子的粒子得到光声信号，展示了光声成像用造影剂的实用性。

而且，已报道在损伤区中特异性表达的分子光声成像用造影剂(例如，专利文献1和非专利文献2)。具有可特异性结合于特定分子的配体分子的造影剂结合于靶分子。有关靶分子的存在或缺失和量的信息和其位置信息可通过检测自造影剂的光声信号来获得。

专利文献1和非专利文献2公开用近红外线荧光染料，作为光声成像用造影剂中的光声信号-发送部标记的肽或抗体。此荧光染料-标记的肽或抗体的应用被认为达到光声成像，因为此肽或抗体致使造影剂特异性结合于靶分子。但是，此光声成像具有光声成像用造影剂低敏感的问题，即，造影剂的每分子吸收系数低。当靶分子的表达水平低或当靶分子存在于活体深区时，此问题变得更严重。另一方面，相比全抗体单独，单链抗体单独具有降低结合性能。而且，大量的有机染料可结合于全抗体。得到的抗体具有不足的抗原结合性能。由此，需求甚至以结合染料的形式也具有足够的抗原结合性能的光声成像用造影剂。

而且，专利文献2公开了其上固定抗-CD227(MUC1)抗体的单链抗体片段的含有氧化铁粒子的粒子。但是，专利文献2的粒子旨在用于肿瘤的热疗。作为成像用造影剂的最佳分子设计及其光声发送能力未通过任何方式公开。

氧化铁粒子已通过使用其物理性质应用于医疗领域。氧化铁粒子已通过使用其超顺磁性作为磁共振设备(MRI)的造影剂用于实际应用。已确认氧化铁粒子作为MRI造影剂的有效性和生物学安全性。

而且，已尝试使用Resovist(注册商标)，含有氧化铁粒子的葡聚糖粒子(非专利文献3)的光声成像。此方法使用氧化铁粒子吸收光而产生声波的机理。

此外，特异性结合于特定组织的配体分子可固定于氧化铁粒子及用作诊断用途的探针。特定受体在癌组织中表达，不像正常组织。表皮生长因子受体2(HER2)在癌组织中受体特异性表达。已报道可如下实现癌成像：将针对HER2的抗体固定于含有氧化铁的造影剂；并通过MRI检测蓄积到癌的造影剂(专利文献2)。

专利文献2公开了抗-CD227(MUC1)抗体的单链抗体片段固定到氧化铁纳米级粒子的粒子。但是，专利文献2的粒子旨在用于肿瘤的热疗。未通过任何方式公开作为成像用造影剂的最佳分子设计及其光声发送能力。

【现有技术文献】

【专利文献】

PTL 1：National Publication of International Patent ApplicationNo.2003-500367

PTL 2：WO2008/134586

【非专利文献】

NPL 1：IEEE Ultrasonics Symposium 393，(2006)

NPL 2：Bioconjugate Chem.，19(6)，1186-1193(2008)

NPL 3：Biomedizinische Technik(Biomedical Enginee ring)2009，54：83-88

【发明内容】

【发明要解决的技术课题】