[发明专利]用于治疗肾脏损伤的造血干细胞

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年10月2日提交的美国临时专利申请第61/248,316号的优先权，该申请以引用的方式整体并入。

发明背景

尽管肾脏具有极大的再生能力，但是现在急性肾脏损伤后或反复性和慢性肾脏损伤两者后的慢性肾病和肾衰竭是全球发病率和死亡率的主要原因[1-3]。此外，慢性肾病已经被鉴定为心血管疾病和心血管死亡的主要独立风险因子[4]。慢性肾病可表现为损伤后的不成功的或不完全的肾脏修复，当前很少有促进肾脏修复和再生的治疗[5]。

肾脏肾小管周微血管近来已受到越来越多的关注，因为该脆弱的血管系统在损伤后通常不能再生。这可易于造成慢性肾脏缺血[12-15]，引发慢性炎症，肾小管萎缩和间质纤维化(慢性肾病的标志)[13，14]。已经提出，损伤后肾小管周毛细血管不能成功再生对于发展为慢性肾病至关重要[12-14]。

骨髓干细胞的修复和生成血管的性质已受到大量关注[6-8]，对在肾脏疾病小鼠模型的若干研究已经表明，小鼠骨髓间充质基质细胞(MSC)可(可能通过旁分泌或全身分泌机制)预防或减少肾脏损伤[6，9，10]。然而，很少对造血干细胞(HSC)在肾脏修复中的可能的血管生成作用进行研究，并且没有研究确定在细胞疗法中收获人HSC以促进器官的修复和再生的可行性[11]。

因此，本领域中存在开发用于治疗肾脏损伤的方法的需求。

发明概述

本文所述的研究首次证明了人CD34+干细胞被募集至受损的肾脏中，并改善存活率、血管再生和功能恢复。利用构建的小鼠缺血再灌注损伤模型对人CD34+造血干细胞促进肾脏修复和再生的能力进行了研究。肾脏损伤后(倒如)全身性施用的HSC被选择性地募集至小鼠的受损的肾脏中并主要集中于血管中和其周围。该募集与修复增强的肾脏微血管、肾小管上皮细胞、增强的功能恢复和提高的存活率相关。在某些情况下，HSC在肾脏中获得早期髓样和淋巴样的分化标记物，并且还显示获得内皮祖细胞标记物，但保留了募集至肾脏后的高水平促血管生成的转录物的合成。尽管输注的纯化HSC含有少量的循环内皮祖细胞和偶有的内皮细胞，但是在小鼠毛细血管壁中鉴定了仅极少数的人内皮细胞，这表明HSC-介导的肾脏修复是通过旁分泌机制，而非血管置换。这些研究提出人HSC对于促进肾脏损伤后修复而言是有前景的治疗策略。

因此，本发明提供一种治疗患者的肾脏损伤的方法，该方法包括向患者施用造血干细胞(HSC)。将HSC以有效治疗肾脏损伤的量施用于患者，所述量在本文中有进一步描述。在本发明的某些实施方案中，延迟施用HSC；即，在肾脏损伤之后并不立即施用HSC。在本发明的一些方面中，在肾脏的修复期开始时，例如，损伤后至少约12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时，向患者施用HSC。在其它实施方案中，在损伤后约24小时，或其后某段时间但在损伤后约14天之前，向患者施用HSC。关于HSC的施用时间的其它实施方案在本文中有详细描述。

本文进一步提供包括施用HSC的相关方法。例如，预防患有肾脏损伤患者的肾脏疾病或肾脏医学状况的方法，提高患有肾脏损伤的患者的存活率的方法，和预防患有肾脏损伤的患者的由肾脏疾病或肾脏医学状况造成的或与之相关的非-肾脏疾病或非-肾脏医学状况的方法。

在本发明的一些实施方案中，本发明方法中使用的HSC与药学上可接受的载体一起配制。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含HSC群和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该药物组合物包含任选地与HSC缀合的其它治疗剂或诊断剂。此类药物组合物可用于将治疗剂或诊断剂递送至受损的肾脏。因此，本发明还提供向患者的受损肾脏递送治疗剂或治疗剂的方法，该方法包括向该患者施用与治疗剂或诊断剂缀合的HSC。

在一些方面中，所述药物组合物包含异源细胞群，其中HSC(例如，CD34+HSC)构成该细胞群的至少约25％(例如，至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约98％)。本文中提供了本发明药物组合物及其用途的其它实施方案。

附图简述