[发明专利]S-腺苷甲硫氨酸配制物的改善的药物动力学

说明书

相关说明

本申请要求于2009年7月28日提交的美国临时专利申请序列号61/229,186的优先权，其全部通过引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于改善S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(″SAM-e″或″SAMe″)的药物动力学性能的组合物和方法。更特别地，本发明涉及与类似的或更高剂量的常规的SAMe配制物相比，导致增加的SAMe血浆浓度和AUC值的配制物。本发明针对通过施用外源性SAMe的表现出改善的药物动力学性能的配制物，治疗受试者中疾病或疾患和/或改善受试者的营养状况的方法。该方法还包括在空腹过夜后一天一次向受试者口服施用本发明的组合物，该口服施用是在早晨食物摄入之前，这可减轻一些与常规的一天两次(或更多)给药方案相关的(诸如失眠症和胃肠的)副作用。本发明的组合物还可提供与常规的口服剂型相比更快的外源性SAMe的开始速率，这导致效能的改善。

背景技术

S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(″SAM-e″或″SAMe″)是天然存在的化合物，其存在于全身的组织中。SAMe在分子水平上包括各种代谢途径，包括甲基转移作用、转硫作用和氨基丙基化(aminopropylation)。

S-腺苷酸-L-甲硫氨酸(SAMe)

在身体中，SAMe是从氨基酸、甲硫氨酸、和核苷三磷酸、ATP合成的。已经在大量临床试验中将SAMe试验用于治疗各种疾病，包括关节炎、肝脏疾病和抑郁症。

开始认为SAMe补充给药法(supplementation)是不切实际的，因为SAMe离子在生产、装运和储存中的的不稳定性。最终开发出SAMe的稳定的盐(例如SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐、SAMe的丁二磺酸盐、SAMe的二-对-甲苯磺酸二硫酸盐(di-para-toluene sulfonate disulfate salt of SAMe)、SAMe的三--对-甲苯磺酸二硫酸盐(tri-para-toluene sulfonate disulfate salt of SAMe)等)。使用标准、已知的用于非胃肠外施用的技术配制这些盐，包括但不限于片剂、胶囊和丸剂。诸如这些的配制物还可包含包衣，其能够用作多种目的，例如减少胃刺激、改善味道和便于吞咽、以及从诸如水分的元素中稳定囊封的SAMe。SAMe的稳定的盐描述在，例如美国专利号3,954,726和4,057,686，其全部都通过引用方式并入本文中。常规SAMe API作为包含离子与一些平衡离子一起的分子实体提供。例如，SAMe离子和甲苯磺酸盐与2个磺酸平衡离子组成市售的腺苷甲硫氨酸二硫酸盐-p-甲苯磺酸盐(即SAMe对甲苯磺酸二硫酸盐)。当涉及SAMe给药时，目前本领域接受的数值剂量(通常以毫克计)是指施用的SAMe离子的量。例如，提到的SAMe甲苯磺酸二硫酸盐的“400mg SAMe片剂”包括400mg的SAMe离子、另外的370mg的平衡离子、和200-300mg的另外的赋形剂以组成1.0-1.1克的最终片剂重量。因此，例如在本领域通常报道的1600mg口服剂量的SAMe典型地会是一次服用的四片这种1.0-1.1克剂量的片剂。可选择地，相同的1600mg剂量的SAMe离子也可通过多种片剂的其它的组合的施用实现，例如，在给定的时间服用的十六片100mg或八片200mg SAMe离子的片剂。SAMe的常规口服剂型最通常用约400mg的SAMe离子制备；超过那样，更大剂型变得难于吞咽，考虑到甚至为400mg的SAMe离子时，片剂很大，为1.0-1.1克。

可通过观察多个药物动力学参数测定外源性SAMe暴露，最常见为C_max、T_max和AUC。在SAMe的非胃肠外施用后，它在血液中的浓度增加直至它达到峰值浓度，该在血浆中测定的是C_max，以及为达到C_max所花费的时间被称为T_max。(血浆浓度)曲线下面积、或AUC是另一有用的测量值以及表示在系统循环中一段时间的药物暴露。