[发明专利]使用c-Met调节剂的方法

说明书

发明领域

本发明涉及使用c-Met调节剂，且特别是c-Met调节剂与其他抗癌剂和/或放射的组合的方法，其可用于调节多种细胞活性，并用于治疗说明书中所描述的多种疾病。

发明背景

通常，癌症治疗的显著提高与通过新机制作用的治疗剂的鉴定有关。在癌症治疗中可开发的一种机制是蛋白激酶活性的调节，因为通过蛋白激酶活化的信号转导与肿瘤细胞的特征中的许多种有关。蛋白激酶信号转导与例如甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌以及脑肿瘤细胞的生长和增殖特别相关。

蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶包括具有多种生物学活性的许多跨膜受体。对于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6)：334-339，1994。因为蛋白激酶和它们的配体在多种细胞活性中起重要作用，所以蛋白激酶酶活性的失调可引起变化的细胞性质，诸如与癌症相关的不受控制的细胞生长。除了肿瘤学适应症之外，改变的激酶信号传导也牵涉许多其他的病理性疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物开发的有吸引力的靶标。用于与抗血管形成活性和抗增殖活性相关的小分子调节的特别有吸引力的靶标包括受体型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。

激酶c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的内源配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种血管形成的强力诱导剂。HGF与c-Met的结合诱导受体经自磷酸化活化，产生受体依赖性信号传导，这促进了细胞生长和侵入。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已显示出体内抑制肿瘤转移(参见：Maulik等人Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13，41-59)。c-Met、VEGFR2和/或Ret的过度表达已经在许多肿瘤类型中被证实，所述肿瘤类型包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、鳞状上皮细胞髓样白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。Ret在甲状腺髓样癌的大多数家族形式中突变。这些突变活化Ret的激酶功能，并隐藏(covert)其成为致癌基因产物。

EGF、VEGF和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管形成，这两个关键的细胞过程是肿瘤生长和生存所需的(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6，1005-1024)。激酶KDR(指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)都是血管内皮生长因子(VEGF)受体。EGF、VEGF和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管形成，这两个关键的细胞过程是肿瘤生长和生存所需的(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6，1005-1024)。EGF和VEGF受体是小分子抑制所需的靶。

成胶质细胞瘤是原发性脑肿瘤的最具侵入性的形式，在美国每年的发病率为2.3人/100,000人。诊断后的中值存活时间是12-15月，且目前的护理标准包括手术，随后放射。已经报道了靶向MET途径强化对GBM对γ-放射的响应(Lal等人，2005)。还已经报道了，MET表达与高等级的GBM肿瘤相关(Hirose等人，1998)，且HGF和MET的表达与恶性肿瘤相关(Koochekpour等人，1995；Abounader等人，2001，Uchinokura等人，2006)。还报道了，神经胶质瘤源干细胞因子(glioma derived stem cell factor)诱导脑内的血管形成。SCF和VEGF可在GBM的强血管形成响应中起补充作用(Sun等人，2006)。

因此，特别抑制、调节和/或调整激酶(特别包括以上描述的Ret、c-Met和VEGFR2)的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管形成的疾病状态的方法是特别需要的。一种这样的小分子是N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺，其具有以下化学结构：