[发明专利]作为体内显像剂的[18F]-标记氟马西尼类似物

说明书

发明技术领域

本发明涉及体内显像，特别是中枢神经系统(CNS)γ-氨基丁酸(GABA)受体的体内显像。本发明提供基于苯二氮拮抗剂氟马西尼的新的放射氟化化合物。

相关技术的描述

γ-氨基丁酸(GABA)是人脑最重要的抑制性神经递质。GABA受体是跨膜受体，分为两种主要类型，GABA_A受体和GABA_B受体。迄今为止GABA_A受体是药物研发的主要焦点。已发现许多GABA_A受体亚型，已研发对这些亚型为选择性的新化学结构。GABA_A受体的正常活化导致氯化物离子选择性通过其孔传导。这种氯化物通道门控一般通过将膜电位稳定化接近静息水平而抑制神经元。

缺陷性GABA_A受体神经传递可由GABA_A受体减少引起，或者由源自例如GABA_A受体基因的遗传突变、外伤性脑损伤或药理学损害的GABA_A受体功能缺陷引起，牵涉多种神经学和精神病学疾病，包括癫痫、焦虑症、帕金森病和慢性疼痛。因此关于活的人患者，特别是患与缺陷性GABA_A受体神经传递相关疾病的患者的脑显像研究，有研发对GABA_A受体有选择性的放射性配体的价值。

氟马西尼(也称为氟马泽尼(flumazepil)，代号Ro 15-1788，商品名Anexate，Lanexat，Mazicon，Romazicon)是咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮是CNS中GABA_A受体的中和性变构调节剂(Johnston 1996 PharmacolTher；69(3)：173-198)。氟马西尼的化学结构如下：

迄今为止氟马西尼的最常见用途是作为苯二氮过量的解药，因为它通过在GABA_A受体的苯二氮结合位点的竞争性抑制逆转苯二氮的效应。此外，因为氟马西尼具有很小或无激动剂活性，所以已研发其放射性标记形式作为正电子发射断层摄影(PET)放射示踪剂。

本领域已知的氟马西尼放射氟化衍生物是：[¹⁸F]氟马西尼([¹⁸F]FMZ)；[¹⁸F]氟代氟马西尼([¹⁸F]FFMZ)；和[¹⁸F]氟乙基氟马西尼([¹⁸F]FEFMZ)。

[¹⁸F]FMZ具有与氟马西尼相同的化学式，但其中¹⁸F是通过硝基前体化合物的直接放射氟化掺入：

[¹⁸F]FMZ以高亲和力(K_i为约0.5nM)和选择性与GABA_A受体结合。Ryzhikov等(2005 Nuc Med Biol；32：109-116)描述用硝基前体化合物制备[¹⁸F]FMZ。但是，本发明人已发现这种合成具有为2.7-7.7％的决非最佳的合成结束(EOS)收率(在本文描述为比较实施例)。而且，由Ryzhikov等描述的合成使用高反应温度，这不可改良为在所有放射合成平台的自动化。这些EOS收率与由Odano等(Neuroimage 2009 45(3)891-902)报道的那些相当。

[¹⁸F]FFMZ是氟马西尼的¹⁸F-标记衍生物，其中¹⁸F是通过羧酸前体化合物的氟乙基化掺入(Mitterhauser等2004 Nuc Med Biol；31：291-295)：

据报道[¹⁸F]FFMZ具有高的脑吸收和与GABA_A受体的高选择性结合。但是，[¹⁸F]FFMZ的合成导致低EOS收率。

[¹⁸F]FEFMZ可在一锅合成法中用[¹⁸F]氟乙基甲苯磺酸酯通过去甲基前体化合物的N-烷化获得(Moerlein和Perlmutter 1992 Eur J Pharmacol；218：109-115)：

据报道[¹⁸F]FEFMZ的这种合成收率高。但是，在体内给药后这种化合物的清除太快而不能在体内显像。