[发明专利]IR-A和IR-B的定量用于肿瘤分类

说明书

【相关申请案的交叉引用】

本申请要求2009年10月12日提交的美国临时申请No.61/250,780的优先权，其全部内容通过引用整体并入。

【序列表】

本申请含有以ASCII格式通过EFS-Web提交并且全部内容通过引用整体并入的序列表。2010年9月8日创建的所述ASCII拷贝命名为MED540.PCT.txt并且大小为48,948字节。

【I.背景】

【公开领域】

不受限制地，本公开涉及用于检测和定量样本(例如组织样本)中胰岛素受体亚型A(IR-A)和/或胰岛素受体亚型B(IR-B)的表达的组合物和方法。本公开还涉及至少部分基于检测和定量样本(例如组织样本)中胰岛素受体亚型A(IR-A)和/或胰岛素受体亚型B(IR-B)的表达的诊断和分类方法。基于这种分类治疗受试者的方法在本文提出的公开的另外方面中。

【相关技术的描述】

胰岛素受体(INSR)是能量代谢调节中牵涉的跨膜酪氨酸激酶受体。INSR包含由单个INSR基因表达的2个亚单位α和β。2种称为IR-A和IR-B的亚型是选择性mRNA剪接的结果。通过选择性剪接由INSR基因转录的mRNA以去除IR-B的mRNA中包含的外显子11产生IR-A(图1A-1B)。因此，IR-A与IR-B不同，因为IR-A在INSRα亚单位的羧基末端缺乏一段氨基酸残基。IR-A和IR-B高于99％相同(图2)。虽然2种亚型的表达谱不同，但是亚型在细胞中共同表达。通过发育阶段和组织特异性因子调节IR-A和IR-B的相对丰度。

例如，IR-A主要在胎儿细胞和癌细胞中表达，而IR-B主要在分化的胰岛素靶细胞中表达。IR-A对胰岛素表现出高亲和力，对IGF-II表现出中间亲和力并且对IGF-I表现出低亲和力。IGF-II以相似亲和力与IGF I型受体(IGF-IR)和IR-A结合。IR-B是胰岛素的高度特异性受体。

目前，缺乏有效且精确的检测方法妨碍了测定患者样本中IR-A和IR-B水平的方法。至今，Sciacca等(Oncogene 21(54)：8240-50；2002年11月28日)描述了具体测量IR-A表达的唯一可用方法。这种方法基于PCR和凝胶分离，然后定性测量所得的带。这种方法十分耗力且并非定量准确，这限制了这种方法用于高通量或临床环境下。

【简述】

需要可根据确定患者的组织是否表达药物的分子靶来预测患者对药物的反应的改进诊断试验。需要一种精确检测和/或定量IR-A和IR-B的表达的方法。能够检测和定量患者样本中每种亚型表达的能力对于为患者提供个人化治疗方案是有用的。这种个人化治疗方案为患者提供了最大化治疗益处的可能，同时将(例如)可能与替代性和低效治疗方案有关的副作用最小化。

本文公开了用于检测和/或定量生物材料样本是否含有表达IR-A和/或IR-B(包括人IR-A和/或IR-B)的细胞的方法和用于这种方法的试剂盒。所述方法部分基于特定寡核苷酸可用于测量组织样本中IR-A和/或IR-B的表达的发现。这些寡核苷酸可用于快速地和定量地区别样本中IR-A和/或IR-B表达的水平以致所述方法可用于高通量和临床环境下。这些组合物和方法可用于分类组织样本(例如肿瘤组织样本)的方法。这种方法的结果可用作分类肿瘤或癌症患者的因子，作为患者将如何对药物，例如INSR、IGF1R或IGF的拮抗剂或激动剂反应的指示。这些方法和所得的分类可用于选择候选者进行治疗的方法和治疗癌症患者的方法。