[发明专利]用于治疗胆疾病的多羟基化胆汁酸

说明书

技术领域

本发明提供了多羟基化胆汁酸和其衍生物，用来治疗胆疾病或刺激胆汁流动。更具体地，本发明提供了多羟基化胆汁酸和其衍生物，用来治疗胆疾病，其导致、或伴随胆汁郁积(胆汁淤积，cholestasis)或门静脉高压，或用来刺激胆汁流动。

背景技术

胆汁是由肝脏产生的复杂分泌物。它被贮存在胆囊中并被周期性地释放到小肠以有助于消化。胆汁成分包括胆固醇、磷脂、胆色素、和肝脏通过胆汁/粪便排除加以消除的各种毒素。胆汁盐被合成并主动分泌穿过胆小管膜，从而提供驱使胆汁流动的渗透力。对于胆汁形成，这是限速步骤(rate-limiting step)。对于肝脏解毒、消化、胆固醇代谢、以及脂溶性营养物和维生素的吸收来说，胆汁流动是必要的。

作为通过胆汁分泌从身体消除胆固醇的载体以及作为用于摄取脂肪酸和脂溶性维生素的去污剂，胆汁酸是关键性的(23)。胆汁酸还在肝细胞中调节细胞凋亡/存活(37；38；39；40；41)以及通过类法尼醇X激活受体来调节基因表达(42；43；44；45；46；47)方面具有重要作用。胆汁酸在肝细胞中由胆固醇合成，在结合于甘氨酸或牛磺酸以后分泌进入胆汁，在小肠中被重吸收，以及通过门静脉再循环回到肝细胞。在胆汁酸的肠肝循环中，胆汁酸从肝脏胆小管分泌进入胆汁是关键过程并且它的功能障碍会导致不同肝病(23)。如果此过程受到破坏，则胆汁酸的积累经常引起肝损伤(由于去污效应)。在人类中，胆汁酸库每24小时循环6-10次，从而导致每日胆汁盐分泌20-40g，在大约400ml的胆汁中(51；49)。

在所选哺乳动物的胆汁中发现的常见胆汁酸包括以下胆汁酸：

胆汁盐输出蛋白(BSEP，ABCB1 1、或P-糖蛋白的姐妹(SPGP))，胆小管ATP结合盒(ABC)蛋白，已被鉴定为用于胆汁酸的胆汁分泌的主要运送系统(50；13)。在人类中BSEP突变导致受损的胆汁盐分泌和严重的肝病，II型进行性家族性肝内胆汁郁积(PFIC2)(1，2)。在PFIC2患者中胆汁酸分泌通常小于正常的1％(2)。

某些引起胆汁郁积的药物，以BSEP为靶标(3-6)。BSEP突变还已涉及慢性肝内胆汁郁积、II型良性复发性肝内胆汁郁积(BRIC 2)(7，8)和妊娠的肝内胆汁郁积(9，10)。小鼠Bsep以以下优先次序转运胆汁酸：

牛磺鹅去氧胆酸盐＞牛磺熊去氧胆酸盐＝牛磺胆酸盐＞甘氨胆酸盐＝胆酸盐(11-16)。大鼠肝质膜小泡呈现类似的优先次序(17)。在人、大鼠和小鼠之间，胆汁酸优先次序和BSEP的活性是类似的。

bsep敲除(KO)导致小鼠胆汁郁积性疾病，并增加幼仔的死亡率，在成体中生育率降低，以及胆汁流量仅为正常小鼠的1/4(18)。在bsep KO小鼠中的残余胆汁流量大于在PFIC2患者中的胆汁流量，并且表型并无严重病变(less severe)，这是因为bsep KO小鼠可以挺过婴儿(哺乳)期并具有正常寿命(18)。bsep KO小鼠的肝脏表达较高水平的P-糖蛋白(Mdr1a/1b)并且它们的胆汁包含新种类的胆汁酸，包括通常并不存在于小鼠或人胆汁中的四羟基化胆汁酸(THBA)(16，18)。当喂养0.5％胆酸盐的饮食时(即饲料含0.5％胆酸盐时)，bsep KO小鼠变得严重胆汁郁积的，但同时分泌大量的胆汁盐进入胆汁。为了解释这种明显矛盾的结果，提出了′雨水桶(rain barrel)′模型，其提出肝细胞中胆汁盐的含量取决于转运体对胆汁酸的亲和力(K_m)和胆汁酸输出的速率(19)。喂食富含胆酸盐饲料的bsep KO小鼠呈现严重的胆汁郁积，这是因为它们的高胆汁流速和胆汁酸输出由这样的转运体介导，其K_m并不足够低到将积累的肝内胆汁盐降低到低于毒性水平。雨水桶模型预测，可替换的胆汁盐转运体具有比BSEP更低的对胆酸盐的亲和力。