[发明专利]神经病的治疗

说明书

提交资料

本申请与2009年9月15日提交的发明名称为“神经病的治疗”的美国临时专利申请No.61/242,503相关并享有其优先权，在此将其全部内容引入作为参考。

领域

本发明总地涉及治疗或预防或者改善中枢神经系统(CNS)的炎性神经变性病症的影响，这些病症特别是多发性硬化、德维克氏病或病毒感染以及由其引起的症状和并发症。

背景

本说明书中提供的参考文献的目录详细资料列于说明书的结尾处。

对任何现有技术的提及不是并且不应当认为是该现有技术形成任何国家的公知常识的一部分的承认或任何形式的暗示。

多发性硬化(MS)和德威克氏病(也称为视神经脊髓炎[NMO])是影响中枢神经系统(CNS)的炎性神经变性疾病。它们是由自体免疫攻击引发的，其中炎性细胞侵入神经系统，导致脱髓鞘和组织破坏(Morales等，Adv Neurol 98：27-45，2006)。这种破坏和脱髓鞘导致认知功能受损和较高的死亡率(Bergamaschi等，Neuroepidemiology 25(1)：15-8，2005；Ragonese等，Eur J Neurol15(2)：123-7，2008)。MS在女性中比男性更常见，影响了每100,000人中的大约3个人(Alonso等，Neurology 71(2)：129-35，2008)，并且可以分成复发缓解型(大部分的病例)或急进型(小部分[10％])的形式。目前，对于任一种形式的疾病都不能治愈。用于神经炎症的标准疗法包括重组干扰素治疗和免疫抑制剂，如甲基强的松龙或甲氨蝶呤(Lopez-Diego等，Nat Rev Drug Discov7(11)：909-25，2008)。这些治疗可减轻但不能阻止疾病的进展。需要研发一种有效的治疗。

MS损伤的特征在于各种免疫细胞，包括T细胞、巨噬细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞的浸润(Morales等，2006，同上)。在常常侵略性更高和快速进展并优先涉及脊髓和视神经的德威克氏病病人中，也发现了相似的损伤(Wingerchuk等，Lancet Neurol 6(9)：805-15，2007；Wingerchuk等，Curr Treat Options Neurol 10(1)：55-66，2008)。尽管两种疾病都被广泛地认为是异常CD4+辅助T细胞反应的结果，但T细胞靶向疗法在临床中一直相对不成功(Lopez-Diego等，2008，同上)。这导致了重新集中在先天性免疫细胞在神经病理学中的作用上(Weiner等，J Neurol 255(增刊1)：3-11，2008)。

嗜中性粒细胞是重要的先天性免疫效应细胞之一，并且快速补充至炎症部位，它们在那释放损伤剂，如反应性氧代谢物。发现它们在MS和德威克氏病病人中与其他免疫细胞一起浸润神经系统。来自德威克氏病病人(通常被诊断为具有差的预后)的损伤组织和脑脊髓液特别富集嗜中性粒细胞(Wingerchuk等，2007；2008；上文)。然而，嗜中性粒细胞在CNS病理学中的作用仍然是不清楚的。在文献中已经表明了嗜中性粒细胞在CNS自体免疫炎症的动物模型中具有保护作用或致病作用。在MS的鼠模型中，用嗜中性粒细胞单克隆抗体耗尽嗜中性粒细胞降低了疾病严重性(McColl等，J Immunol 161(11)：6421-6，1998)。另一方面，在MS的鼠模型中研究嗜中性粒细胞的其他研究者发现了从CNS分离的嗜中性粒细胞是有效的T细胞抑制剂(Zehntner等，J Immunol 174(8)：5124-31，2005)。