[发明专利]预防和治疗脑缺血的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年8月26日提交的美国临时专利申请61/275,269的优先权权益。将该申请的全部内容整体引入本申请作为参考。

技术领域

本发明一般性地涉及包含氧化还原活性治疗剂，特别是生育三烯酚醌(tocotrienol quinones)的组合物，以及氧化还原活性治疗剂，特别是生育三烯酚醌(tocotrienol quinones)用于在经历脑缺血事件、经历与脑缺血病症有关或由脑缺血病症引起的症状，或具有脑缺血病症风险的受试者中预防或治疗脑缺血的方法。本发明也涉及包含生育三烯酚醌的组合物，以及生育三烯酚醌用于在需要治疗的受试者中在头部或脑部创伤后保护脑组织免遭脑缺血的方法。本发明也涉及用有效量的氧化还原活性治疗剂，诸如生育三烯酚醌，预防或治疗脑缺血，从而使受试者脑中的梗塞面积和严重度最小化。本发明也涉及制备这样的组合物的方法。本发明涉及治疗和预防中风；本发明不涉及治疗、改善或预防线粒体疾病(mitochondrial disease)诸如″线粒体性肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风″(MELAS)，其中中风为所述线粒体疾病的症状之一。

背景技术

缺血可以定义为至组织的血流亏损(loss of blood flow)。脑缺血(也称为中风)是指中断或减少供养脑部的动脉中的血流。至特定血管区域(vascular region)的血流亏损称为病灶性缺血(focal ischemia)；至整个脑部的血流亏损称为全脑缺血。当失去血液时并由此失去氧和葡萄糖时，脑组织可能会遭受缺血性坏死或梗塞。被认为是这样的细胞变性和死亡基础的代谢事件包括：ATP耗尽导致的能量衰竭；细胞酸中毒；谷氨酸释放；钙离子流入；刺激膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸的积聚；以及自由基的生成。

生育酚(Tocopherols)和生育三烯酚类(tocotrienols)，尽管在整体的化学结构上相似，但在生物学功能上可能会发生变化。α-生育酚通常被认为是维生素E的最具生物学活性的形式；其在成人血清中也是含量最丰富的(Neuzil等人，(1998)Card.Drugs.Ther.12：421-423；Strohschein等人，(1998)Anal.Chem.70：13-18；Gonzalez(1990)Med.Hypothes.32：107-110)。α-生育酚与其它生育酚相比具有更高的抗氧化活性(Fukuzawa等人，(1982)Lipids 17：511-13)。α-生育酚(而非β-生育酚)抑制蛋白激酶C的功能(Ricciarelli等人，(1998)Biochem.J.334：243-249)。然而，α-和β-生育酚两者均抑制猪胰磷脂酶A2的活性(Grau等人，(1998)Chem.Phys.Lipids 91：109-118)。α-、β-、γ-和δ-生育酚均能够通过中性粒细胞抑制过氧化物的生成(Kanno等人，(1996)Free Radic.Res.24：181-189)。在针对维生素E的埃文斯吸收无菌试验(Evans resorption sterility test)中，δ-生育酚仅具有天然α-生育酚百分之一的活性。

Khanna等人描述了天然维生素E α-生育三烯酚(stroke(2005)；36，e144-e152)的神经保护特性。在口服补充了α-生育三烯酚的12-Lox缺陷小鼠(12-Lox-deficient mice)和自发性高血压大鼠中对中风依赖性脑组织损伤进行了研究。在神经细胞中，nM/L浓度的α-生育三烯酚(而不是α-生育酚)通过抑制c-Src激酶和12-脂氧合酶的早期活化从而阻断了谷氨酸诱导的死亡。

国际申请WO 00/078296公开了用于治疗或预防谷氨酸和/或诱导的神经退行性疾病和由缺血、再灌注、创伤或大出血引起的神经元损伤的方法。

国际申请WO 99/025336公开了使用血管成形术操作来预防再狭窄，所述操作包括用包含生育三烯酚的组合物涂覆血管成形术气囊的外表面和进行动脉血管成形术操作，使得预防有效量的所述组合物转移至动脉内表面。