[发明专利]IL-17结合化合物及其医药用途

说明书

本发明涉及新的IL-17抑制多肽、相应的融合蛋白、组合物及其医药用途。

发明背景

CD4+T细胞通过协助适应性或先天性免疫系统的其它细胞而在指导免疫应答中起重要作用。在早先研究中，鉴定了两类CD4+T细胞(Th1和Th2)。新近鉴定了CD4+T细胞的新亚组，即Th17谱系。Th17细胞似乎进化为适应性免疫系统的分支，专门用于针对Th1或Th2免疫未完全涵盖的胞外细菌以及一些真菌和微生物的增强的宿主保护。

Th17细胞是在发现新的细胞因子家族即IL-17家族(目前已知其包括6个成员(IL-17A-F))的背景下而鉴定的。IL-17(先前称为CTLA-8)主要由Th17细胞表达并且将其命名为IL-17A以表明它是该细胞因子家族的创建成员。IL-17成员与其它目前已知的哺乳动物蛋白无序列同源性并且因此构成不同的细胞因子家族。从IL-17F晶体结构推导出的IL-17家族成员的结构特征表明，与许多细胞因子类似，每一家族成员可能作为同二聚体产生，但结构相似性暗示可存在异二聚体。最近鉴定了由活化的人CD4+T细胞表达的IL-17A和IL-17F的异二聚体，其通过IL-17RA/IL-17RC复合物进行信号转导(Wright J.F等.(2008)J.of Immunol.，181，第2799-2805页)。

对在慢性炎性过程中作为中心介质(mediator)以及在若干类型的自身免疫病况(先前认为这些是Th1介导的)中作为主要病原性效应物的Th17细胞的鉴定预示将出现新的治疗方法(Weaver T等.(2008)Annu.Rev.Immunol.，25，第821-852页)。事实上，促炎细胞因子IL-17主要由Th17细胞表达并且在类风湿性关节炎(RA)患者的滑液中以升高的水平存在，并且已显示参与早期RA的发展。此外，IL-17是TNF-α和IL-1的强有力诱导物，后者主要导致受影响患者的骨侵蚀以及非常疼痛的后果(Lubberts E.(2008)Cytokine，41，第84-91页)。此外，IL-17的不适当或过度产生与以下各种其他疾病和病症的病理相关：例如骨关节炎、骨植入物松弛、急性移植排斥(Antonysamy等.，(1999)J.Immunol，162，第577-584页；van Kooten等.(1998)J.Am.Soc.Nephrol.，9，第1526-1534页)、败血病、脓毒性休克或内毒素性休克、变态反应、哮喘(Molet等.(2001)J.Allergy Clin.Immunol.，108，第430-438页)、骨丢失、牛皮癣(Teunissen等.(1998)J.Invest.Dermatol，111，第645-649页)、局部缺血、系统性硬化病(Kurasawa等.(2000)Arthritis Rheum.，43，第2455-2463页)、中风和其它炎性病症。

因此，抗-IL-17化合物具有作为抗炎剂的潜能，这是与许多体内研究(其证明中和IL-17减轻炎性过程例如关节炎)一致的治疗方法。例如，在关节炎的初期期间在免疫接种方案后启动的IL-17受体-IgG1-Fc融合蛋白对内源性IL-17的早期中和抑制实验性关节炎的发作(Lubberts等.(2001)J.Immunol.，167，第1004-1013页)。此外，在动物模型中在胶原诱导的关节炎发作后，用中和抗-IL-17抗体的治疗减少关节炎症、软骨破坏和骨侵蚀(Lubberts等.(2004)Arthritis and Rheumatism，50；650-659)。组织学分析证实用抗-IL-17抗体治疗后关节炎症被抑制，并且系统性IL-6水平显著降低。相比之下，使用表达鼠IL-17的腺病毒载体过表达系统性以及局部的IL-17，加速了胶原诱导的关节炎(CIA)发作并且加剧了位点处的滑液炎症(Lubberts等.(2001)J.Immunol.，167，第1004-1013页以及Lubberts等.(2002)，Inflamm.Res.51，第102-104页)。