[发明专利]用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物

说明书

本申请要求于2009年8月31日提交的美国临时申请号61/238,374的利益，其整体引入本文作为参考。

技术领域

呈现的主题一般涉及关于对乙酰氨基酚立即释放和延长释放到以进食模式的患者的胃内的剂型，并且涉及使用该剂型的治疗方法。

背景技术

对乙酰氨基酚作为非处方药止痛药广泛接受并且以许多商标名和类属产品的形式供应。对乙酰氨基酚用于治疗适应症，包括疼痛和关节炎，并且在减轻发烧中也是有效的。目前可获得的剂型包括片剂、囊片(caplets)和口服混悬剂。这些剂型提供经过3、4、6或8小时时期的对乙酰氨基酚释放。

Tylenol ER(延长释放)制剂在1995年变得可获得。该片剂以预期立即释放325mg和更缓慢释放325mg的650mg囊片可获得。这些片剂或囊片提供立即释放和持续释放(sustained release)或单独的持续释放，从而使得给药间隔可以延长为至少8小时。

对乙酰氨基酚具有来自结肠减少的生物利用度。相应地，提供对乙酰氨基酚延长暴露于结肠上游的肠的剂型是需要的。结肠上游的对乙酰氨基酚释放提供通过每天2次给药的24小时疼痛缓解的可能性。

胃滞留口服剂型是用于在胃肠(GI)道的上层部分中递送药物的一种方法，并且先前已例如在Gusler等人(美国专利号6,723,34)、Berner等人(美国专利号6,488,962)、Shell等人(美国专利号6,340,475)和Shell等人(美国专利号6,635,280)中描述。这些制剂利用在吸入来自胃液的水后膨胀的一种或多种亲水聚合物。当施用于以进食模式的受试者时，当幽门括约肌的大小减少时，剂型膨胀至对于其在胃中滞留最低限度约4小时有效的大小。

关于任何给定药物的胃滞留剂型的成功配制需要配制组分的小心设计和选择。例如，胃滞留剂型需要可膨胀聚合物的量是这样的，使得在施用后，它将膨胀至足以胃滞留的大小。然而，太多可膨胀的聚合物将导致丸剂太大而无法吞咽。太少的聚合物将导致不足够的膨胀，从而使得丸剂太快逃避通过幽门。另外，剂型必须含有足够的药学活性剂以维持血液中的希望水平，从而提供经过所需时间段的疼痛缓解，例如约12小时。增加配制此类片剂用于对乙酰氨基酚胃递送的困难的是对乙酰氨基酚粉末不能充分压片成片剂的事实。

发明内容

尤其地，本公开内容提供了用于经口施用于受试者例如人患者的胃滞留剂型，用于从疼痛状态缓解。在某些实施方案中，剂型是作为延长释放(ER)剂型的包含第一剂量的对乙酰氨基酚的胃滞留剂型。剂型可以备选地含有在ER层内的第一剂量的对乙酰氨基酚，和在立即释放(IR)层内的第二剂量的对乙酰氨基酚。

在一个方面，剂型的ER层或部分包含在包含至少一种亲水聚合物的聚合物基质中分散的第一剂量的对乙酰氨基酚。在施用后，聚合物基质在吸取流体(fluid)后膨胀至足够的大小，从而使得剂型的ER部分滞留在以进食模式中的受试者的胃中，并且第一剂量的对乙酰氨基酚经过延长时间段释放。

在一个实施方案中，ER层包含具有范围为下述的平均分子量的亲水聚合物：约200,000Da(道尔顿)-约10,000,000Da、约900,000Da-约5,000,000Da、约2,000,000Da-约5,000,000Da、约4,000,000Da-约5,000,000Da、约2,000,000Da-约4,000,000Da、约900,000Da-约5,000,000Da、或约900,000Da-约4,000,000Da。在另一个实施方案中，ER层包含具有大于或等于下述的平均分子量的亲水聚合物：约200,000Da、600,000Da、900,000道尔顿、1,000,000Da、2,000,000Da、4,000,000Da、5,000,000Da、7,000,000Da或10,000,000Da。