[发明专利]杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷A2A受体拮抗剂的用途

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求2009年10月29日提交的美国临时专利申请No.61/255,935的文件的权益。藉此为了所有目的将上述相关专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A_2A受体而改善的神经退行性障碍和运动障碍。本专利申请涉及在US 2009/0054429A1中公开的待审化合物类的子集。

背景技术

腺苷是一种由机体内所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A_2A、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族。A1和A3偶联成抑制型G蛋白，而A_2A和A2b偶联成激动型G蛋白。A_2A受体主要存在于脑中，在神经元和胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)。

在外周组织中，A_2A受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A_2A受体与多巴胺D2受体共区域化，提示了脑中腺苷和多巴胺信号传导整合的重要部位。

腺苷A_2A受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。

A_2A受体拮抗剂是用于治疗成瘾的潜在有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制剂、可卡因、酒精等)直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A_2A腺苷受体的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示给予A_2A受体拮抗剂减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The Critical Role of Adenosine A_2A Receptors and Gi βγ Subunits in Alcoholism and Addiction：From Cell Biology to Behavior”(The Cell Biology of Addiction，2006，第291-316页)以及Stephen P.Hack和Macdonald J.Christie的“Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence：Therapeutic Implications”Critical Review in Neurobiology，第15卷，235-274(2003))。还可参见Alcoholism：Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。

选择性A_2A拮抗剂可用于急性和预防性地治疗偏头痛。选择性腺苷拮抗剂已在偏头痛的急性和预防性动物模型中显示出活性(Kurokawa M.等的“Effects of K-056，a novel selective adenosine A2A antagonist in animal models of migraine”，Abstract from Neuroscience 2009)。

A_2A受体拮抗剂可用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics(2000)，58(1)，31-40以及其中的参考文献。

A_2A受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的潜在有用的疗法。A_2A拮抗剂已知在多种抑郁症模型(包括强迫游泳实验和悬尾实验)中诱导活性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。Neurology(2003)，61(增刊6)S82-S87。