[发明专利]苯并二氮杂*溴区结构域抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。

背景技术

真核生物的基因组在细胞核内是高度组织的。双链DNA的长链缠绕组蛋白的蛋白质八聚体(最通常包含组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个副本)以形成核小体。然后，通过核小体聚集和折叠而进一步压缩该基本单元以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，且该结构的紧密度在细胞周期过程中变化，在细胞分裂过程期间最为紧密。染色质结构在调控基因转录中起着关键作用，基因转录不能由高度凝聚的染色质有效地发生。通过对组蛋白(尤其是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰对染色质结构进行控制，并且修饰最通常在组蛋白尾部内，所述尾部延伸超出核心核小体结构。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。通过特定酶写入和抹去这些外遗传标记(epigenetic mark)，该特定酶将标签于组蛋白尾部内的特定残基上，因而形成外遗传编码，然后通过细胞解读以允许染色质结构的基因特异性调控并因此允许转录。

组蛋白乙酰化最通常与基因转录的活化相关联，因为该修饰通过改变静电学性质而放松了DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除这种物理变化之外，特定蛋白质结合在组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基以读取外遗传编码。在组蛋白的情况中，溴区结构域(bromodomains)是通常但非专门与乙酰化的赖氨酸残基结合的蛋白质内小的(～110个氨基酸)明显不同的结构域。有一族约50种已知含有溴区结构域的蛋白质，且它们在细胞内具有一系列功能。

Bet族的含溴区结构域的蛋白质包括4种含串联溴区结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴区结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿活跃转录的基因与组蛋白相结合，并可能参与促进转录延伸(Leroy等，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-B复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加(Hargreaves等，Cell，2009 138(1)：129-145)。还报道了BRD4和BRD3与NUT(睾丸中的核蛋白)融合而形成上皮肿瘤的高度恶性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT(French等.Cancer Research，2003，63，304-307和French等.Journal of Clinical Oncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合——提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制过程的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组拴系至宿主细胞的染色质上(You等Cell，2004 117(3)：349-60)。

日本专利申请JP2008-156311公开了一种苯并咪唑衍生物，据说其为具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴区结构域结合剂。

专利申请WO2009/084693A1公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其抑制乙酰化组蛋白和含溴区结构域的蛋白质之间的结合，并据说可用作抗癌剂。

已经发现一种抑制溴区结构域与其同源乙酰化蛋白质结合，更具体地抑制Bet族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。以下将这种化合物称为“溴区结构域抑制剂”。

发明概述

在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其盐

在本发明的第二方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

在本发明的第三方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗，特别是在治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症中的用途。

在本发明的第四方面，提供了治疗有需要的受试者的需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的第五方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。

发明详述