[发明专利]防止药物在聚合物薄膜中结晶的方法

说明书

本发明涉及用于防止药物在聚合物薄膜中自发结晶的方法。在侧，对于“自发结晶”的理解是，无可认知的刺激下发生的结晶。

透皮治疗系统是药物经由皮肤递送的剂型。在透皮治疗系统下分为所谓的袋式系统和基质系统。在袋式系统的情况下，药物以液体或半液体制剂的形式包含于扁平袋子中，袋壁包括薄膜，位于袋中的药物能够通过袋壁释放。基质系统的特征在于药物是包含于聚合物薄膜中的。基质系统在最简单的实施方案中由药物不能透过的背层，通常是自粘性的含药物的基质层和使用前待去除的保护层组成。但是也有构造较复杂的基质系统，其可具有几种不同组成的基质层，附加的控释薄膜和/或还有不自粘的层。

此外含药物的聚合物薄膜也用于口腔用药剂，例如以膜形或箔形剂型的形式。这种经口腔施用的药剂可基于水溶性聚合物，从而使药物在剂型与唾液接触时被迅速释放出来。不溶于水的或难溶于水的聚合物，优选地具有附着粘膜的特性，被用于具有延迟释放作用的膜形或箔形剂型和/或用于药物在口腔中的透粘膜施用。

用于口腔或透皮的治疗系统的含药物的聚合物薄膜的制造一般地通过将包括形成基质的聚合物或聚合物混合物和药物的涂层物料以经定义的厚度涂敷到衬底上并随即干燥的方式进行。衬底的涂敷和涂层的干燥通常在一个连续过程中进行。与此相关的干燥一般理解为溶剂的去除。

对于涂层物料而言，其涉及溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液在溶剂中含有形成基质的聚合物或聚合物混合物、至少一种药物和任选地其它助剂，例如渗透增强剂、增塑剂、调味品、色素、防腐剂、抗氧剂或者如此类的物质。就溶剂而言优选涉及有机溶剂或有机溶剂的混合物。

药物本身可以在溶剂中完全溶解，但不是必须的。在药物应当完全溶解于溶剂中的情况下，略微超过药物在涂层物料中的饱和溶解度时，就已经存在危险，即在衬底的涂敷时，涂层物料中形成晶核。这种晶核可以在涂层原料中通过溶剂或溶剂混合物的溶剂组分的局部较强的蒸发和由此引起的药物的局部结晶而形成。

如果干燥、无溶剂的聚合物薄膜的药物是未饱和的，涂层物料中药物的局部结晶不是问题，因为在这种条件下晶核在短时间内就溶解了。如果干燥聚合物薄膜的药物是过饱和的或者药物被包含于无定形的变型体中，涂层中药物的局部结晶却是个问题。药物过饱和的基质系统，还有在无定形形式中含有药物的系统，都具有特别高的药物热动力学活性和生物利用率的优点。然而，对应于该优点的缺点是，过饱和的基质系统是亚稳定的，并且药物的生物利用率因其结晶而大幅减退。

为了防止在室温下在聚合物基质层中形成液体生物活性物质的结晶水合物，US 4,832,953建议加热含药物的聚合物基质。特别描述了东莨菪碱水合物结晶在非水的聚合物基质中的形成，和与此相关的东莨菪碱从递送单元释放的速度方面的显著不利效果，其中东茛菪碱分散地存在于聚异丁西烯-矿物油-基质中。建议如此解决该问题，将包装好的递送单元在24小时的时间内加热到60℃，从而将存在于基质中的熔点59℃的东莨菪碱水合物晶体熔化，并防止递送单元冷却之后形成结晶。

然而，在这样处理的递送单元的情况下，能够观察到额外的结晶的出现，该结晶具有67～70℃的较高熔点。通过将递送单元在24小时的时间内加热到60℃不可能消除这种额外的结晶。即使通过提高温度至加热经包装的递送单元的温度，也不能消除这种额外的结晶。为解决这个问题，US 5,662,928提出建议，将含有东莨菪碱的基质层(在成品且经包装的递送单元的热处理之外)直接在层压(Zusammenlaminieren)控释膜之前加热到67℃～90℃之间的温度5～15分钟。根据US 5,662,928“直接”的意味着，在东莨菪碱涂层涂敷后必须在24小时内，优选18小时内进行层压。

这种已知的用于避免药物在聚合物基质中结晶的方法具有下列的缺点，在基质层的涂层后必须短时间(24小时)内进一步加工，中间存放不能太长。进一步的热处理是额外的生产步骤，使得该生产方法费时并由此也费钱。

根据本发明的任务在于，找到简便且省钱的途径，以防止在药物过饱和的聚合物基质中该药物的结晶。

该任务以意外简单的方式得到了解决，将至少包括聚合物或聚合物混合物和药物的涂层在有时高于药物熔点至少10℃的温度下进行干燥以除去溶剂。