[发明专利]抗肿瘤效果增强剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂和使用其的抗肿瘤药。

背景技术

脱氧尿苷三磷酸酶（以下，也称为dUTPase（EC3.6.1.23）），是预防性的DNA修复酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸体中，只特异地识别脱氧尿苷三磷酸，并将其分解为脱氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物两者中对于细胞的生存是必须的。

在恶性肿瘤中，可以确认恶性度和dUTPase的表达量相关（非专利文献1、2），还报告了表达亢进的肿瘤显示对化学疗法的抗性（非专利文献3）。另外，还揭示有在培养癌细胞中，如果利用siRNA（small interfering Ribonucleic Acid，小干扰RNA），使dUTPase的表达量下降，就会增强胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸合成酶抑制剂（以下，称为TS抑制剂）的抗肿瘤效果（非专利文献4），暗示dUTPase抑制剂可以作为抗肿瘤效果增强剂的目标。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：J Clin Pathol.2009Apr；62（4）：364-9

非专利文献2：Int J Cancer.1999Dec 22；84（6）：614-7

非专利文献3：Cancer Res.2000Jul 1；60（13）：3493-503

非专利文献4：Mol Pharmacol.2004Sep；66（3）：620-6

发明内容

发明所要解决的课题

但是，显示dUTPase抑制作用的低分子化合物实际上显示抗肿瘤效果增强作用这一点完全不为人知。

本发明的课题在于提供抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂、和使用其的抗肿瘤药。

用于解决课题的方法

因此，本发明的发明者们为了解决上述课题而反复深入研究的结果，发现下述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶环N-1位上具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐具有强大的人dUTPase抑制作用，进一步研究发现对抗肿瘤剂（特别是代谢拮抗剂）具有优异的抗肿瘤效果增强作用，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其以下述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，

（通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，

R¹表示氢原子或C1-6烷基，R²表示氢原子或卤原子，R³表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基）。

另外，本发明提供一种抗肿瘤药，其由上述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂组合而成。

另外，本发明提供用于增强抗肿瘤效果的、上述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

另外，本发明提供用于治疗肿瘤的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合。

另外，本发明提供一种抗肿瘤效果增强方法，其特征在于，投与有效量的上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐。

另外，本发明提供一种肿瘤治疗方法，其特征在于，组合投与上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐。

另外，本发明提供用于制造抗肿瘤效果增强剂的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐的使用。

本发明还是提供用于制造抗肿瘤剂的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合的使用。

发明的效果

本发明的新型尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐可用作抗肿瘤剂（特别是代谢拮抗剂）的抗肿瘤效果增强剂、和使用其的抗肿瘤药。

附图说明

图1表示对TS-1的抗肿瘤效果增强作用的图。

图2表示对TS-1的抗肿瘤效果增强作用的图。

图3表示对5-FU的抗肿瘤效果增强作用的图。

图4是表示对卡培他滨、FdUrd、培美曲塞和UFT的抗肿瘤效果增强作用的图。

图5是表示移植了人胃癌细胞株SC-6的裸鼠的、将TS-1与本发明化合物并用时的体重变化和抗肿瘤效果的图。

图6是表示移植了人大肠癌细胞株LS174T的裸鼠的、将TS-1与本发明化合物并用时的体重变化和抗肿瘤效果的图。