[发明专利]溶瘤牛痘病毒组合癌症疗法

说明书

发明背景

I.发明领域

本发明总的涉及肿瘤学和病毒学的领域。更具体来说，其涉及痘病毒类，特别包括适于治疗癌症的溶瘤牛痘病毒及其与抗血管生成剂组合的使用。

II.背景

正常组织稳态是细胞增殖及细胞死亡的高度受调控过程。细胞增殖或细胞死亡的不平衡可以发展成癌状态(Solyanik等人，1995；Stokke等人，1997；Mumby和Walter，1991；Natoli等人，1998；Magi-Galluzzi等人，1998)。例如，宫颈癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌及脑癌就是这种结果导致的许多癌症中的几种例子(Erlandsson，1998；Kolmel，1998；Mangray和King，1998；Mougin等人，1998)。事实上，癌症的发生率很高，以至于单单美国每年死于癌症的人数就超过500,000。

当前，对于许多普通类型的癌症来说只有少数几种有效的治疗方案可供选择。给定个体的疗程取决于诊断、疾病的发展阶段以及诸如患者的年龄、性别和总体健康之类的因素。癌症治疗的最常规选择是手术、放射治疗和化疗。手术在癌症的诊断和治疗中起到重要作用。一般而言，活组织检查及去除癌性生长需要手术方法。然而，如果癌症已转移且扩散，则手术不太可能导致病愈，并且必须采取替代方法。

复制选择性溶瘤病毒有望用于治疗癌症(Kirn等人，2001)。通过直接复制依赖性和/或病毒基因表达依赖性溶瘤作用，这些病毒可导致肿瘤细胞死亡(Kirn等人，2001)。另外，病毒能够增强宿主内细胞介导的抗肿瘤免疫的诱导(Todo等人，2001；Sinkovics等人，2000)。这些病毒也可经基因工程化处理而在肿瘤内表达治疗性转基因以增强抗肿瘤功效(Hermiston，2000)。然而，该治疗方法也存在主要限制。

因此，需要用于癌症治疗的更多额外疗法。溶瘤病毒的使用代表了开发的潜在区域。

发明概述

体外研究已表明，当在培养的细胞系上组合使用时，索拉非尼和类似激酶抑制剂抑制痘病毒、牛痘病毒且特别是JX-594的有效性。与体外发现相反，临床前功效模型已显示，将索拉非尼和JX-594组合实际上显示出比这两者中任一单独使用更佳的功效。因此，本发明的各个方面涉及应用这些意外发现作为体内疗法，使用痘病毒、牛痘病毒、或JX-594病毒与抗血管生成剂(如激酶抑制剂、索拉非尼、索坦、或类似化合物)的组合。

本发明的实施方案涉及用于在先前施用痘病毒疗法的对象中治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗血管生成剂。在某些方面，确定正在治疗的肿瘤正在经受再血管化。在另一个方面，该痘病毒是牛痘病毒。在另一个方面，该牛痘病毒是表达GM-CSF的牛痘病毒。或者，该牛痘病毒缺乏功能性胸苷激酶基因。在某些方面，该牛痘病毒是JA-594。

某些实施方案涉及增效(potentiating)抗血管生成疗法，特别是用于已失败、已发展耐受性、未应答、或部分应答的患者的那些增效抗血管生成疗法。如本文所用，术语″增效″、″增效的″、″疗法增效的″、″疗效被增效″及″增效疗效″在本文中定义为产生一种或多种以下生理作用：通过以附加或协同的细胞毒性方式与治疗剂发挥作用，使得所述治疗剂的细胞毒活性增加或增强；使癌细胞或肿瘤对治疗剂的抗癌活性敏感；和/或恢复疗法的抗血管生成有效性或者肿瘤对该疗法的敏感性。本发明的实施方案包括作为用于治疗癌症的治疗剂的抗血管生成剂。在某些方面，使抗血管生成疗法增效的方法包括：以使抗血管生成疗法的治疗功效增效的量，将痘病毒施用至对该抗血管生成疗法不敏感的、发展了对其耐受性的、或未充分应答该抗血管生成疗法的患者。在另一方面，抗血管生成疗法是激酶抑制剂、索拉非尼、索坦、或类似化合物。本发明的方法还可以包括识别在抗血管生成疗法之后癌症复发的、抗性的或无应答的患者。在某些方面，将敏化量的痘病毒、牛痘病毒、或JX-594病毒施用至对抗血管生成疗法(抗血管生成激酶抑制剂、索拉非尼、索坦或类似化合物)不敏感、抗药的、或耐受的患者。敏化量是这样的量，其足够使对治疗未显示治疗性应答(由医师或科学家确定)的肿瘤能够对相同或类似疗法应答。

″疗法抗性″癌症及肿瘤是指已变得对抗血管生成癌症疗法有抗性的癌症。″疗法敏感的″癌症是对疗法有应答的(应答的临床参数是可检测或可测量的，例如肿瘤生长减少，肿瘤坏死，肿瘤萎缩，肿瘤血管关闭等等)。本领域的技术人员将理解，一些癌症对特定药剂是疗法敏感的而对其它药剂不敏感。