[发明专利]施用吡非尼酮疗法的方法

说明书

技术领域

本发明涉及施用吡非尼酮疗法的改善方法，该方法包括避免和CYP1A2的强效抑制剂氟伏沙明的不良药物相互作用。

背景技术

吡非尼酮是分子量为185.23道尔顿的小分子，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维化性能，并且人们已经研究其对于患有各种纤维化症状的患者的治疗益处。在日本，证实在商品名下可治疗特发性肺纤维化(IPF)。

已经表明，吡非尼酮被细胞色素P450(CYP)蛋白的各种亚型代谢(参见Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare,September 16,2008中的报导)。具体而言，一些细胞色素P450(CYP)亚型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和2E1)涉及吡非尼酮的氧化代谢的早期阶段。

氟伏沙明属于治疗上称为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的类别。SSRI是具有类似的药理效果的抗抑郁剂的组，但是具有不同的化学结构。已经证实氟伏沙明用于治疗社交焦虑症(社交恐惧症)、强迫性神经失调(OCD)，并且已经被开处方用以治疗主要的抑郁症和其它焦虑症，例如急性焦虑症和外伤后压性疾病[McClellan et al.,(Drugs October 2000).Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Management of Adults with Anxiety Disorders.Adis Drug Evaluation60(4):925-954]。除了氟伏沙明，其它临床上适用的SSRI是西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林。这些亲脂性化合物的消除主要在肝脏中通过CYP的氧化催化而进行。SSRI具有抑制CYP酶的潜力[Brosen,The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors.Clin Invest 71(12):1002-1009,1993]。Jeppesen等人报导氟伏沙明在人中在体内是CYP1A2的有效抑制剂[Jeppesen et al.,Dose-dependent inhibition of CYP1A2,CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram,fuoxetine,fuvoxamine and paroxetine.Eur J Clin Pharmacol 51:73–78,1996]。还已经证明氟伏沙明在体外是CYP1A2的非常有效的抑制剂[Brosen et al.,Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2.Biochem Pharmacol45:1211–1214,1993;Rasmussen et al.,Selective serotonin reuptake inhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes:potent inhibition by fluvoxamine.Br J Clin Pharmacol 39:151–159,1995]。

发明内容

本文中公开的发明基于发现吡非尼酮和氟伏沙明的不良药物相互作用。

本发明总体上涉及将吡非尼酮施用至需要吡非尼酮疗法的患者的改善的用途和方法，以及制备或包装吡非尼酮药物、容器、包装和试剂盒的方法。在实施方案的任一方面中，患者可具有特发性肺纤维化(IPF)，并且药物用于治疗IPF。在实施方案的任一方面中，施用治疗有效量的吡非尼酮可以是每日给药2400mg或2403mg/天。在本发明的任一方面中，每日给药可以以分剂量每天三次或每天两次施用，或者可选择地以单剂量每天一次施用。在本发明的任一方面中，吡非尼酮可以和食物一起施用。例如，每日给药2400mg或2403mg的吡非尼酮/天可以按下列方式施用：和食物一起，每天三次，每次801mg。

在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如，具有IPF的患者)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免施用氟伏沙明，尽管所述患者需要氟伏沙明疗法。