[发明专利]N-2-羟基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）在疼痛控制和脱髓鞘损伤逆转中的作用

说明书

发明技术领域

本发明一般涉及化疗后疼痛控制领域，更具体地，涉及N-2-羟基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）的组合物和HEPES作为疼痛控制剂的用途以及逆转脱髓鞘损伤的用途。

发明背景

在不限制本发明范围的前提下，结合基于哌嗪的化合物和它们的衍生物的组合物和治疗用途来描述本发明的背景。

授予Bloomfield的第5,248,680号美国专利(1993)描述了两性离子化合物，该两性离子化合物选自：牛磺酸（2-氨基乙磺酸）、2(N-吗啉)乙磺酸（MES）、N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸（ADA）、哌嗪-N,N’二(2-乙磺酸)（PIPES）、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸（ACES）、N,N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸（BES）、3-(N-吗啉)丙磺酸（MOPS）、N-N[三(羟甲基)-甲基]-2-氨基乙磺酸（TES）、N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）、N-2-羟乙基哌嗪-N’3-丙磺酸（H）EPES）、2-(环己氨基)乙磺酸（CHES）或3-(环己氨基)丙磺酸（CAPS），以及它们的N-卤衍生物，所述N-卤衍生物可以通过刺激髓过氧物酶活性，髓过氧物酶反过来刺激在体内生成尤其导致增强的白三烯失活的次氯酸，来单独或联合用于治疗相关的临床疾病。

授予Theodore和Van Zandt的第5,716,959号美国专利(1998)公开了取代的哌嗪两性离子组合物和用于治疗癌症、自身免疫性疾病、关节炎和其他哺乳动物疾病的方法，所述取代的哌嗪两性离子组合物含有例如，作为活性剂的HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N’-2乙磺酸）。

第20090149464号美国专利申请（Sergeant等人，2009）描述了1,4-二(3-氨烷基)哌嗪衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗神经变性疾病、相关的神经变性疾病、发育性疾病或癌症。本发明也涉及一些具体的1,4-二(3-氨烷基)哌嗪衍生物和包含它们的药物组合物。

发明概述

本发明描述了HEPES和其衍生物作为镇痛剂、抗肿瘤剂，用于稳定细胞膜，尤其是神经元膜和用于逆转脱髓鞘损伤的用途。本发明的分别的实施方案详述了HEPES在治疗神经变性疾病、脱髓鞘疾病、神经疾病中的用途以及还用于治疗如妥瑞综合征（Tourette’s syndrome）的神经精神障碍的用途。如本文所描述的，HEPES的组合物也用于治疗采用抗抑郁剂和选择性血清素抑制剂（SSRI）治疗之后的脱瘾症状（withdrawal symptoms）、副作用或者脱瘾症状和副作用两者。HEPES也用作镇痛剂去治疗与一种或多种癌症相关的疼痛和用于治疗化疗后的副作用，所述化疗后的副作用包括化疗后认知损害。

在一种实施方案中，本发明公开了用于治疗在受试者中采用抗抑郁剂、选择性血清素抑制剂（SSRI）或其他神经药剂治疗之后的脱瘾症状、副作用或者脱瘾症状和副作用两者的药物组合物，所述药物组合物包含N-2-羟基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）和其衍生物，所述N-2-羟基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）和其衍生物以足以治疗采用一种或多种抗抑郁剂、一种或多种选择性血清素抑制剂（SSRI）或其他神经药剂治疗之后的脱瘾症状、副作用或者脱瘾症状和副作用两者的量溶解于无菌水、缓冲液、盐水或其他药学上可接受的载体中。本发明的组合物可以任选地包含一种或多种赋形剂、稀释剂、缓释剂或控释剂、着色剂、防腐剂或它们的任意组合。在一个方面，将HEPES溶解在无菌水中用于口服给药、皮下给药、肠胃外给药、静脉内给药、腹腔内给药或肌内给药，并且基于体重计以10-100mg/kg每日一次给药所述组合物。在另一个方面，所述抗抑郁剂选自：苯二氮类、SSRIs、血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NaSSAs）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，noradrenaline）重摄取抑制剂（NRIs）、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂（NDRIs）、选择性血清素重摄取增强剂（SSREs）、褪黑素能激动剂、三环类抗抑郁剂（TCAs）以及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）并且所述SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、齐美利定或它们的任意组合。