[发明专利]吉西他滨衍生物的肠胃外制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含某些2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)的长链饱和的和单不饱和的脂肪酸衍生物作为活性成分的药物组合物。具体而言，本发明涉及药物组合物及其制备方法，其适于肠胃外给药治疗有效剂量的所述衍生物以改善癌症治疗的顺应性。

发明背景

由Eli Lilly&Co.以商标名Gemzar市售的已知细胞抑制化合物吉西他滨具有下式：

本发明药物组合物的活性成分包含式I的吉西他滨衍生物：

其中R₁、R₂和R₃独立地选自氢和C₁₈-和C₂₀-饱和的和单不饱和的酰基，其条件是R₁、R₂和R₃不可全部是氢。

从WO 98/32762已知式(I)的化合物在癌症治疗中是有用的。

核苷和核苷类似物如吉西他滨的细胞摄取主要通过选择性核苷转运(NT)受体发生。在临床情况中可发现该受体的调节/抑制是耐药的。该现象可通过添加NT抑制剂进行体外观察。我们之前已报道了由于在NT抑制剂的存在下保留了优选衍生物的细胞抑制活性，我们的衍生物不受到这样的抑制剂存在的影响(WO 98/32762)。

还可能存在癌症治疗中所涉及的其它耐药性机理。多药耐药性(MDR)是其它有效药物失效的主要原因之一。我们已发现本发明的衍生物似乎不是MDR-泵的底物，并因此避免了该问题。

由于通过内源性酶脱氧胞苷脱氨酶对相应的尿嘧啶衍生物(dFdU)的快速脱氨反应，血浆中的吉西他滨的半衰期为约10分钟(P.G.Johnston等人，Cancer Chromatography and Biological Response Modifiers，Annual 16，1996，Chap.1，ed.Pinedo H.M.等人)。

相反地，本发明衍生物是对于脱氨酶较差的底物。因此，本发明的衍生物比吉西他滨本身更适于恶性肿瘤的全身性治疗或局部治疗。

但是，将治疗有效量的溶解性差的式(I)衍生物配制成适于肠胃外给药的药物组合物存在问题。为了所述衍生物的静脉内给药，应选择赋形剂的组成以使所述衍生物溶解或形成纳米级别的颗粒。式(I)的吉西他滨衍生物是两亲性的，并且在水中和油中的溶解性都较差，这限制了可溶解它们的可能的赋形剂的选择。如果制剂是颗粒体系，则对于静脉内给药的制剂中的颗粒大小存在特定要求。此外，肠胃外产品必须是无菌的，并且通常无菌过滤是药物颗粒体系唯一可行的方法。这意味着这些制剂的粒度必须小于220nm(0.22μm，无菌过滤器的孔径)。在实践中和对于工业规模的方法，颗粒应小得多以避免过滤器堵塞。

另一问题是由于所述衍生物起到吉西他滨的前药的作用，希望(并且最近已确认，参见该文件的实施例14)它们的临床剂量与吉西他滨处于相同的数量级。将Gemzar以1000mg/m²的剂量(3.3mmol/m²活性成分)静脉内给药(静脉注射)，并且静脉内吉西他滨-5’-反油酸酯的推荐剂量为1250mg/m²(2.4mmol/m²的活性成分)。这意味着对于具有1.8m²表面积的平均患者，吉西他滨-5’-反油酸酯作为单一疗法的总剂量将为2250mg。

这带来进一步的挑战：a)需要提高制剂中的药物浓度以限制向患者进行大体积液体的肠胃外给药，和b)避免使用额外的功能性赋形剂如抗氧化剂和防腐剂(其尽管以少量加入，但会累计至不可接受的总给药量水平)。

最后，式(I)的衍生物易于在生理pH下水解降解，其速率取决于衍生物和缓冲液的类型。例如，吉西他滨-5’-反油酸酯在pH 7.4下具有约30分钟的半衰期。这表示对于制剂和制备方法参数二者的进一步挑战。通常优选药品为即用型的，但还可将制剂冷冻干燥以避免在产品保质期间的降解。如果是即用型的，则应保护所述衍生物以免在它的整个保质期内在肠胃外制剂的水性环境中的水解降解。

本发明提供了对所有以上问题的解决方案。

发明概述