[发明专利]制备嘧啶-5-基乙酸衍生物胆碱盐的多晶型的方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物胆碱盐的结晶形式的方法，

所述方法包括：

(a)在含异丙醇和水的溶剂中形成式(I)化合物胆碱盐的第一混合物；

(b)将步骤(a)的第一混合物与反溶剂接触，提供第二混合物；和

(c)使式(I)化合物胆碱盐从步骤(b)的所述第二混合物中结晶，提供式(I)化合物的结晶形式。

2.权利要求1的方法，其中步骤(a)的第一混合物通过将所述式(I)化合物的游离酸形式与氢氧化胆碱混合而制备。

3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)在基本上由异丙醇和水组成的溶剂中进行。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中在进行步骤(b)之前将步骤(a)中形成的第一混合物精过滤。

5.权利要求5的方法，其中在精过滤之前将步骤(a)中形成的第一混合物用活性炭处理。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中在进行步骤(b)之前将步骤(a)中形成的第一混合物用晶种颗粒种晶。

7.权利要求6的方法，其中所述晶种颗粒具有约0.1μm至约150μm的直径。

8.权利要求7的方法，其中所述晶种颗粒具有约25μm至约100μm的直径。

9.权利要求7的方法，其中所述晶种颗粒具有约0.5μm至约5μm的直径。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(c)中所用的反溶剂选自丙酮、异丙醇和庚烷。

11.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(c)中所用的反溶剂为丙酮。

12.结晶形式的[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐，其中基于2-(4-(二甲基氨基)-6-羟基-2-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4,6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)和[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的总重量，所述结晶胆碱盐包含小于约0.30重量%的化合物A和化合物B。

13.权利要求12的结晶胆碱盐，其中基于化合物A、化合物B和[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的总重量，所述结晶胆碱盐包含小于约0.10重量%的化合物A和化合物B。

14.药物组合物，其包含权利要求12或13的结晶形式的[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

15.治疗与CRTH2活性相关的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的包含权利要求12或13的化合物的药物组合物。