[发明专利]制备嘧啶-5-基乙酸衍生物胆碱盐的多晶型的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐的方法。本发明的方法可用于制备更纯形式的所述盐。

发明背景

CRTH2是表达于Th2细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞上的G蛋白偶联化学趋化因子受体(Nagata等人，J.Immunol.1999，162，1278-1286；Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。肥大细胞所产生的主要炎性介质前列腺素D2(PGD2)是CRTH2的天然配体。最近已经证实PGD2引起的CRTH2活化可诱导Th2细胞和嗜酸粒细胞的迁移和活化，表明CRTH2可在变应性疾病中起到促炎症作用(Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261；Gervais等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，982-988)。另外还证实了在异位性皮炎患者中表达CRTH2的循环T细胞增多，这与疾病的严重性是相关的(Cosmi等人，Eur.J.Immunol.2000，30，2972-2979；Iwazaki等人，J.Investigative Dermatology 2002，119，609-616)。PGD2在变应性炎症的引起与保持中的作用进一步由小鼠哮喘模型所证实，该模型显示在体内由PGD2合成酶造成的PGD2的过度产生可使气道炎症加重(Fujitani等人，J.Immunol.2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗剂潜在地可用于CRTH2-介导的病症或疾病的治疗，例如变应性鼻炎、变应性哮喘、支气管收缩、异位性皮炎或全身性炎症。

国际申请WO2008/15678公开了[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的游离酸形式，其具有式(I)：

并报道了所述化合物用作CRTH2拮抗剂。

国际申请WO2008/156780公开了式(I)化合物的游离酸形式的两种结晶多晶型。

国际申请WO2008/156781公开了式(I)化合物的胺盐，包括结晶胆碱盐。然而，WO2008/156781未公开由其方法所制备胆碱盐的产率或其纯度。

本发明公开了式(I)化合物的结晶胆碱盐的改进的制备方法，该方法以高产率和高纯度提供了所述胆碱盐。

发明概述

在范围最宽的实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物胆碱盐的结晶形式的方法，所述方法包括：

(a)在含异丙醇和水的溶剂中形成式(I)化合物胆碱盐的第一混合物；

(b)将步骤(a)的第一混合物与反溶剂(anti-solvent)接触，提供第二混合物；和

(c)使式(I)化合物胆碱盐从步骤(b)的所述第二混合物结晶，提供式(I)化合物的结晶形式。

为方便起见，上述方法在本文中也称为“本发明的方法”。

通过本发明的方法制备的胆碱盐提供了包括约6.6、15.2、16.1、18.6、19.5、20.0、21.6、26.5°的2θ角的X射线粉末衍射图，其基本上类似于WO2008/156781中所公开的式(I)化合物胆碱盐的X射线粉末衍射图。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶胆碱盐(“本发明的胆碱盐”)，其中基于2-(4-(二甲基氨基)-6-羟基-2-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4,6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)、胆碱和式(I)化合物的总重量，所述式(I)化合物的结晶胆碱盐包含小于约0.30重量%的化合物A和化合物B。

在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物(“本发明的药物组合物”)，其包含药学有效量的本发明的胆碱盐、至少一种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地一种或多种其他活性化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防一种或多种CRTH2-介导的疾病或病症的症状的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的本发明的胆碱盐。

附图说明

图1显示了通过本发明的方法制备的式(I)化合物胆碱盐的X射线粉末衍射图。

图2显示了通过本发明的方法制备的式(I)化合物胆碱盐的差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)热分析图。