[发明专利]三嗪-芳基-双-吲哚类及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及三嗪-芳基-双-吲哚类。通式1的三嗪-芳基-双-吲哚类可用于哮喘的治疗。本发明中的化合物适于哮喘的治疗。本发明还涉及该化合物在抑制哮喘中的作用机制。用IICT-TA67治疗的独特性质为PDE 4活性的抑制和1型细胞间粘附分子（Intercellular Adhesion Molecule type 1，ICAM-1）与1型血管细胞粘附分子（Vascular Cell Adhesion Molecule type1，VCAM-1）表达的下调，它们在哮喘的发病机理中是决定性的。本发明还涉及上述杂环化合物的合成过程。

背景技术

哮喘是一种呼吸系统的非传染性慢性炎性疾病，其特征为可逆的气道阻塞。急性气道阻塞、支气管高反应性和伴有炎性介质水平增加的支气管粘膜的炎症状态是表征该病症的最明显的现象。尽管建议采用的止喘治疗增加，但目前的趋势表明，哮喘已成为工业化国家最常见的慢性疾病，其对儿童的影响（15%）远大于对成人的影响（10%）。

除了哮喘以外，另一种最常见的呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺疾病（COPD），其包括几种经常共存的炎症病症。WHO预测COPD（Donnelly,L.E.;Rogers,D.F.,Therapy for COPD in the 21^stcentury,Drugs,63,1973-1998,2003）到2020年将成为世界排名第三的最常见死亡原因，其将夺去840万人的生命。虽然在最近的25年中结合支气管扩张和抗炎治疗已使哮喘得到适度的控制，但与之相反的是，COPD目前仍没有得到有效的治疗，而皮质类固醇的有效性是有争议的。而且，多种抗炎药物的长期使用会导致不利的副作用。因此，迫切需要开发既具有支气管扩张活性和抗炎活性，又具有用于治疗COPD以及哮喘两者的应用的新型抗炎药物。因此，用于支气管哮喘治疗的开发已成为呼吸系统疾病领域的制药业的主要焦点。

在治疗应用中，新PDE-4抑制剂的设计和开发（Yeoung,K,-P;Drug Discovery Today 14,812-813,2009;Houslay,M.D.;Schafer，P.;Zhang,K,Y，J.Drug Discovery Today 10,1503-1519,2005;Dal Piaz,V.;Giovannoni,M.P.,Eur.J.Med.Chem.,35,463-480,2000;Giembycz,M.A.Monaldi Arch Chest Dis.57,48-64,2002;Molfino,N.A.,Respiration 72,105-112,2005;Conti,M.;Beavo,J.Annu.Rev.Biochem.,76,481-511,2007）从二十世纪90年代早期起就已得到重视。PDE是酶类中的一个大家族，其代谢第二信使cAMP/cGMP进入无活性非循环系统。已经确定了cAMP作为第二信使并且其调节免疫细胞对多种刺激（stimuli）的应答的作用。cAMP的升高通常与淋巴细胞活性的抑制相关。cAMP水平的升高导致促炎症反应的信号、细胞因子的合成和释放的抑制，并抑制活性氧（reactive oxygen species）的产生。

PD酶类是具有11个亚家族的大家族。其中，PDE-4、PDE-7和PDE-8与cAMP代谢有关。PDE-4具有的4种不同的基因，PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C和PDE-4D（Muller,T.;Engels,P.;Fozard,J.R.Trends Pharmacol.Sci.,17,294-298,1996），其对cAMP具有特异性并因此已成为潜在的治疗靶标，而且大部分的研究均集中于PDE-4抑制剂。更早就已预测了将被用作治疗剂的选择性PDE抑制剂的可能性（Teixeira,M.M.;Gristwood,R.W.;Cooper，N.;Hellewell,P.G.PDE-4 inhibitors:Trends Pharmacol.Sci.,18,164-170,1997）。PDE-4是代谢cAMP的选择性PD酶。因此，PDE-4抑制剂阻止cAMP的失活。