[发明专利]使用头孢洛林用于治疗细菌感染的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请对2009年9月21日提交的序列号为61/244,120的美国临时申请和2010年1月14日提交的序列号为61/294,9010的美国临时申请要求优先权，通过引用将该两篇申请整体并入本文。

发明领域

本发明涉及包含头孢洛林(ceftaroline)或其前药(例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil))的组合物、以及通过给予孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)来治疗细菌感染(例如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP))的方法。

发明背景

头孢洛林是新颖的胃肠外(parenteral)头孢菌素，其具有广谱抗临床上重要的社区获得性和医院获得性革兰氏阴性及革兰氏阳性病原体(包括耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)和多重耐药性肺炎链球菌(multidrμg-resistant Streptococcus pneumoniae))的活性。

美国专利No.6,417,175公开了对广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有优异抗菌活性的化合物。用以下通式表示这些化合物：

其中R¹-R⁴、Q、X、Y和n如该文中所定义。

美国专利No.6,417,175公开了制备所述化合物的方法，并一般性公开了该化合物的制剂，例如注射用水溶液和盐水溶液。一种此类化合物是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓(pyridinio))-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸盐(carboxylate)。

美国专利No.6,906,055公开了一类化合物，其包括下式化合物：

头孢洛林酯是无菌的、合成的胃肠外前药头孢菌素抗生素。该N-膦酰氨基水溶性前药迅速地转化为生物活性头孢洛林，已经证实头孢洛林展示抗细菌活性。头孢洛林酯称为(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡啶基-1-鎓-4-基)-1，3-噻唑-2-基]硫烷基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐。头孢洛林酯可以是乙酸水合形式。

美国专利No.7,419,973公开了包含头孢洛林酯和pH调节剂(例如L-精氨酸)的组合物。

通过引用将美国专利No.6,417,175和6,906,055和7,419,973整体并入本文。

本领域对于新的和改进的包含头孢洛林或其前药的组合物和通过给予头孢洛林或其前药来治疗细菌感染的方法当前存在着持续的需求。本发明提供使用头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)的组合物和治疗细菌感染的方法。这些化合物和方法在治疗细菌感染(例如复杂性皮肤和结构感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP))上具有令人惊奇的和意想不到的效果。

发明概述

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药、以及小于2％的L-精氨酸加合物。

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约50至大约80ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率高于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.2倍。

根据一些实施方案，本发明提供用于治疗细菌感染的组合物，其包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药，并提供头孢洛林在肌酸酐清除率为大约30至大约50ml/min的患者中的平均AUC是头孢洛林在肌酸酐清除率高于大约80ml/min的患者中的平均AUC的大约1.5倍。

根据一些实施方案，本发明提供通过以下方式在有需要的患者(patients in need thereof)中治疗细菌感染的方法：提供包含大约200mg至大约800mg头孢洛林或其前药的剂型，在该剂型中加入大约20ml无菌水，以形成pH为大约4.8至大约6.5的配成的溶液(constituted solution)，并将配成的溶液经大约1小时的时期给予患者。