[发明专利]{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的多晶型形式无效

专利信息
申请号: 201080053709.8 申请日: 2010-11-23
公开(公告)号: CN102741246A 公开(公告)日: 2012-10-17
发明(设计)人: A·格鲁嫩贝格;F-J·迈斯;W·约恩特根;B·凯尔 申请(专利权)人: 拜耳知识产权有限责任公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;A61K31/506;A61P9/02
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 石克虎;林森
地址: 德国*** 国省代码: 德国;DE
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摘要:
搜索关键词: 氨基 苄基 吡唑 吡啶 嘧啶 甲酸 多晶 形式
【说明书】:

发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的多晶型形式,特别是变体I,其制备方法,包含其的药物及其用于防治疾病的用途。

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯描述于WO 03/095451中且对应于式(I)的化合物:

用于治疗例如心血管病症及勃起功能障碍的式(I)的化合物的制备及用途已从WO 03/095451已知。按照其中所述的方法得到呈晶体变体形式的式(I)的化合物,以下称为介晶形式。介晶形式没有特征熔点。其具有特征性的X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱及13C固态NMR光谱(表1-7,图1-7)。

现已发现,介晶型是亚稳性的,且因此不适合用于药物制剂,例如固体或半固体制剂中。

惊讶地已发现四种另外的多晶型形式及非晶形式。与从WO 03/095451已知的介晶形式比较,所述多晶型形式具有244℃(变体I)、201℃(变体II)、165℃(变体III)及141℃(变体IV)的明显不同的熔点,且分别具有特征性的X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱及13C固态NMR光谱(表1-7,图1-7)。

本发明提供变体I形式的式(I)的化合物。

本发明提供变体I形式的式(I)的化合物,其在X-射线衍射图中基本上具有以下优选在6.1的2θ角的峰最大值。

本发明优选地提供变体I形式的式(I)的化合物,其在X-射线衍射图中基本上具有以下优选在6.1、14.7及22.2的2θ角的峰最大值。

本发明提供变体I形式的式(I)的化合物,其在IR光谱中基本上具有以下优选在3451cm-1的峰最大值。

本发明提供变体I形式的式(I)的化合物,其在NIR光谱中基本上具有以下优选在6834cm-1的峰最大值。

与本发明有关的一般方面为式(I)的化合物的变体I的药理性质、可加工性、制备方法、副作用特性、稳定性及药理活性。

令人惊奇地,式(I)的化合物的变体I是热力学稳定的并且在经过悬混剂处理之后也是储藏稳定的。因此其特别适合用在药物制剂例如悬混剂或膏状物中的使用,但亦适合用于由悬浮的活性物质制备的其它制剂中,例如在水性制粒或湿式研磨期间。通过根据本发明使用稳定的变体I确保了不会由于转化出现溶解度的改变。这提高了包含式(I)的化合物的制剂的安全性及减低了病患风险。

在药物制剂中,根据本发明变体I形式的式(I)的化合物以高纯度使用。出于稳定性的原因,药物制剂主要包含变体I形式的式(I)的化合物且不包含较大量的式(I)的化合物的其它形式。所述药物优选包含基于包含的式(I)的化合物的总量计超过90重量%,特别优选为超过95重量%的变体I形式的式(I)的化合物。

本发明另外提供变体I形式的式(I)的化合物在制备用于治疗疾病,特别是用于治疗心血管疾病的药物中的用途。

变体I形式的式(I)的化合物造成血管舒张及抑制血小板凝集且导致血压下降及冠状动脉血流增加。该类效应是藉由直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶及增加细胞内cGMP而介导。

因此其可用于治疗心血管病症(例如用于治疗高血压和心脏衰竭、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管疾病和心血管病症、心律不失常)、用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血(例如心肌梗塞、中风、暂时性和局部缺血发作、外周血流障碍)、预防再狭窄症(例如血栓溶解治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄),以及用于治疗动脉硬化、纤维变性病症(如肝纤维变性或肺纤维变性)、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病(例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍和失禁)以及用于治疗青光眼的药物中。

其亦可用于防治以NO/cGMP系统障碍为特征的中枢神经系统疾病。其特别适合于消除认知缺陷、用于改进学习和记忆效率及用于治疗阿尔茨海默症。其亦适合于治疗中枢神经系统的病症,如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、由中枢神经系统引起的性功能障碍和睡眠障碍以及用于调节食物、嗜好品和成瘾品摄取的病态紊乱。

另外其亦适合于调节脑供血且因此是一种用于控制偏头痛的有效药剂。

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