[发明专利]包含胰蛋白酶原和/或糜蛋白酶原和选自硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂的活性剂的用于治疗癌的药物组合物

说明书

【技术领域】

本发明总的涉及含有蛋白酶酶原的药物组合物和其癌治疗用途。

【背景技术】

在治疗癌中使用蛋白酶的想法已有大于100年。在1905年，JohnBeard建议使用新鲜胰酶提取物作为可能的癌治疗，并用Jersen氏小鼠肉瘤模型进行了成功的实验。将小鼠用蛋白酶胰蛋白酶注射之后，观察肿瘤退行。由Beard获得的结果在当时产生大的兴趣，及自绵羊胰腺制备的粗酶提取物用于治疗人癌患者，以减少肿瘤进展及延长存活时间。

近来，酶的口服施用已显示被在一系列癌包括胰，肠，结直肠和晚期阶段骨髓瘤有良好存活率的患者良好耐受。已需要高剂量的酶的使用，因为通过消化的损失和灭活及来自血浆中的其他酶灭活剂，诸如丝氨酸蛋白酶抑制物。

酶原（酶的无活性前体形式）已用于克服迎对酶的口服施用的问题。包括胰蛋白酶原（其为丝氨酸蛋白酶抑制物胰蛋白酶的酶原形式）的酶原混合物已显示在治疗癌中有用，并被相信在肿瘤细胞表面选择性地活化（Novak J and Trnka F,Proenzyme Therapy of Cancer,Anticancer Research,25:1157-1178,2005;US 5,858,357）。胰蛋白酶的作用机理被认为通过肿瘤细胞的蛋白水解的方式发生。

存在对于鉴定及提供对于治疗癌有效的增强的酶原组合物的需求。

【发明概述】

第1方面提供包含蛋白酶酶原和活性剂的药物组合物，所述组合物能提供治疗癌的多-功能方法。

第2方面提供药物组合物，其包含：

蛋白酶酶原，其能在肿瘤细胞的表面或接近肿瘤细胞的表面活化而增强肿瘤细胞的细胞间粘接，实现肿瘤细胞的蛋白水解，或诱导肿瘤细胞凋亡，分化或免疫识别；以及

活性剂，其能诱导肿瘤细胞的细胞内活性。

在第2方面的一实施方式中，细胞内活性是肿瘤细胞凋亡，免疫识别或分化。

在第1或第2方面的一实施方式中，药物组合物包含蛋白酶酶原和活性剂，所述组合物能提供治疗癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原选自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一种，及活性剂选自下列中的至少一种：硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂，及任选地糖苷水解酶。在进一步实施方式中，蛋白酶酶原是胰蛋白酶原和糜蛋白酶原。

第3方面提供癌治疗用剂或组合物，其中癌治疗用剂包含蛋白酶酶原和活性剂，它们一起能提供治疗癌的多-功能方法。

第4方面提供癌治疗用剂或组合物，其中癌治疗用剂包含：

蛋白酶酶原，其能在肿瘤细胞的表面或接近肿瘤细胞的表面活化而增强肿瘤细胞的细胞间粘接，实现肿瘤细胞的蛋白水解，或诱导肿瘤细胞凋亡，分化或免疫识别；以及

活性剂，其能诱导肿瘤细胞的细胞内活性。

第5方面提供蛋白酶酶原用于制备包含癌治疗用活性剂的药物的用途。

第6方面提供活性剂用于制备包含癌治疗用蛋白酶酶原的药物的用途。

第7方面提供蛋白酶酶原和活性剂用于制备癌治疗用药物的用途。

第8方面提供蛋白酶酶原用于制备用于治疗用活性剂治疗的受试者中的癌的药物的用途，其中活性剂和蛋白酶酶原一起能影响肿瘤细胞，且任选地其中活性剂能诱导细胞内活性而增强蛋白酶酶原的效应。

第9方面提供活性剂用于制备用于治疗用蛋白酶酶原治疗的受试者中的癌的药物的用途，其中活性剂和蛋白酶酶原一起能影响肿瘤细胞，且任选地其中活性剂能诱导细胞内活性而增强蛋白酶酶原的效应。

第10方面提供治疗癌的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的蛋白酶酶原和活性剂。

在第10方面的一实施方式中，方法包括蛋白酶酶原和活性剂，及任选地额外的活性剂的共施用或连续施用。共施用可包括施用包含第1和第2方面的药物组合物的单药物，或各包含蛋白酶酶原和活性剂，及任选地额外的活性剂的独立的药物的共施用。连续施用可涉及任何顺序施用蛋白酶酶原，活性剂或额外的活性剂。连续和共施用可涉及不同途径施用蛋白酶酶原，活性剂或额外的活性剂。

根据第10方面的方法可包括给已分别用活性剂或蛋白酶酶原独立地治疗的受试者施用蛋白酶酶原或活性剂。

第11方面提供制备第1和第2方面的药物组合物，或其制备物或制剂的方法，其通过将蛋白酶酶原与活性剂混合来实施。

在第11方面的进一步实施方式中，方法可还包括将根据第1和第2方面的一实施方式的额外的活性剂与蛋白酶酶原和/或活性剂混合。