[发明专利]分子印迹聚合物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和高分子化学领域，特别涉及与通过模板定向合成和模板聚合制备有机分子的方法论相关的范围。

背景技术

术语“模板定向合成”包括通过基材的化学改性或者通过在模板的存在下偶联两个或者多个分子而形成新物质，其中模板作为新的结构形成的模型。这种方法最有名的例子是基因转录。模板定向合成的一个特别的例子是模板聚合，其中聚合物受体（复制品）的形成在另一种聚合物或者小分子量有机物质（模板）的存在下进行。在引发聚合之前以及在聚合期间，根据模板的尺寸、极性和官能团，单体环绕模板分子自行空间分布（自组装过程）。单体要么聚合成直链要么聚合成刚性三维网络。模板聚合的一个具体例子是分子印迹，基于乙烯基或者丙烯酸单体在模板存在下的聚合（参见参考文献1、2）。传统的方法涉及高度交联的印迹聚合物的生产，该高度交联的印迹聚合物不溶于水性和有机溶剂中。由于它们固有的不溶解性，分子印迹聚合物（MIPs）在药物学和医学中使用的可能性受到限制。

最近，已经多次尝试研究用于制备具有相对低分子量的印迹聚合物的方案，该具有相对低分子量的印迹聚合物能够以可溶的或者至少胶状的形式存在。这种形式将允许聚合物作为药物学和医学中的生物活性分子（药物、效应器、调节剂、抑制剂）使用，作为“可塑性抗体”，以代替传感器和亲和性分离中的生物分子以及作为具有酶样性质的催化剂。

在一个此类例子中，通过环绕生物受体、酶、核酸、细胞、病毒、微生物体、组织样本或者药物的氨基酸和核苷酸的缩聚来合成MIP分子（参见US专利6852818）。在另一个例子中，使用不同的方法来生产低聚和聚合MIPs（参见US专利6127154）。大部分现有技术中的例子描述高分子量交联聚合物的制备，这需要水解以递送在溶液中稳定的可溶或者胶状颗粒。在一个该类例子中（参见US专利6127154），研究人员使用专门设计的化合物，该化合物含有能够在光照下偶联的光活性全氟苯基叠氮基。在这种情况下，亲和性配体可以作为可溶性颗粒合成。在所有这些情况下，合成的化合物包含许多具有不充分控制的尺寸和性质的级分。其它用于合成具有生物活性的分子的方法描述于WO 96/40822和US专利5630978中，其中在模板印迹聚合物的存在下制备化学化合物，该模板印迹聚合物是在另一种模板的存在下制备的，通常是药物例如肝素。得到的复制品是具有对模板没有亲和性而相反地类似于最初的药物分子本身的结构的配体分子。

一种生产纳米颗粒的方式是通过使用受控缩合或者添加剂自由基“活性”聚合。活性自由基聚合工艺，例如引发-转移-终止剂聚合、氮氧（nitroxide）自由基调控聚合、原子转移自由基聚合（ATRP）和可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT），为具有相对受控低分子量聚合物的合成打开了新的路线（参见参考文献3-9）。受控/活性聚合技术是基于休眠和活性物质之间的精细平衡，有效地降低了体系中增长的实体的浓度并且将终止的程度最小化。活性聚合可以没有副反应例如终止和链转移，因而可以产生具有良好定义的分子量分布和结构的聚合物。可以将相同的方法应用于共聚物的形成，由此可能通过自由基聚合按照单体加入的适当顺序生产嵌段共聚物。之前已经将活性聚合用于生产本体接枝MIPs（参见参考文献10、11）。通过活性聚合也可以生产可溶性聚合物，而后将其用于MIP生产中（参见参考文献12）。最近受控活性聚合被用于制备MIP纳米颗粒（13）。

在MIP合成中的一个并发问题是需要频繁使用昂贵的和/或难于获得的模板，例如蛋白质、一些毒素等，它们在聚合后难以回收并且限制了可以得到的MIP的量。理想地应当能够再利用模板以克服这些限制。实现这点的最佳方式是使用以固定的形式的模板。之前已经使用过固定的模板（参见US专利7393909）。这里，模板被固定到二氧化硅表面上，并且在环绕它的孔隙中形成聚合物。通过溶解二氧化硅载体并除去模板，得到各种形态的MIPs。在US 7393909中公开的所有实施例中，承载固定模板的表面在溶解期间消失而不能循环利用。在其它例子中，使用固定的模板生产印迹表面（US 6127154；US6458599；US 7288415）。公开于这些报导中的承载模板的表面可能可以再生并且再使用若干次。这些方法可以用于生产传感器或者阵列，但是难以适于生产纳米颗粒或者小的可溶性分子。