[发明专利]3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型

说明书

发明领域

本技术涉及3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲、其盐的无水多晶型物、水合多晶型物和无定形形式、其制备方法、包含它们的组合物和使用它们的治疗方法。

背景

3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(描述在USSN 11/570983中，2005年6月23日提交，全文引入作为参考)具有式I的结构：

式I的化合物是蛋白激酶抑制剂并且用于治疗蛋白激酶介导的增殖性疾病。特别地，式I的化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret激酶。因此，其用于治疗癌症，包括AML、黑素细胞瘤形成、乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。

众所周知特定药物的活性药物成分(API)的晶型通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、贮存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶出速率和体内生物利用度的重要决定因素。晶型在同一物质组成以不同晶格排列结晶的情况中出现，从而产生对特定晶型而言不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂合物。在决定优选的晶型时，比较大量的晶型特性并且基于许多物理特性的变量选择优选的晶型。完全可能的情况是，一种晶型在一些情况中可能是优选的，其中认为一些方面例如易于制备、稳定性等是关键。在其他情况中，可以因更大的溶出速率和/或优良的生物利用度而优选不同的晶型。尚不能够预测特定化合物或化合物的盐是否可以形成多晶型物、任意这种化合物是否适合于治疗组合物中的商业化应用或多晶型物是否会展示这种期望的特性。

概述

本文提供了式I化合物的晶型和无定形形式、包括该晶型和无定形形式的组合物和该晶型和无定形形式和组合物的制备方法。本技术还提供了使用式I化合物的晶型或无定形形式及其组合物治疗不同疾病的方法，包括、但不限于可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善的那些疾病，所述的激酶选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret激酶。

附图简述

图1A-E：式I的化合物的游离碱(图1A)及其磷酸盐的XRPD：晶型A(图1B)；和晶型B(图1C)、游离碱一水合物(图1D)和盐酸盐二水合物(图1E)。

图2A和2B：作为无水游离碱(图2A)和作为磷酸盐(晶型A，图2B)的式I化合物的DSC热分析图。

图3A-3C：作为无水游离碱(图3A)、磷酸盐(晶型A，图3B)和盐酸盐(二水合物，图3C)的式I的化合物的TGA热分析图。

图4A-4C：在25℃通过DVS采集的作为无水游离碱(图4A)、作为磷酸盐(晶型A，图4B)和作为一水合游离碱(图4C)的式I的化合物的吸附-解吸等温线。

图5A和5B：作为结晶游离碱(图5A)和磷酸盐(晶型A，图5B)的式I的化合物的SEM显微照片。

图6：式I的化合物的磷酸盐(晶型A)的FT-IR-光谱。

图7：游离碱一水合物的DSC和TGA热分析图。

图8A和8B：作为无水游离碱(图8A)和游离碱一水合物(图8B)的式I的化合物的拉曼光谱。

图9：式I的化合物的游离碱一水合物的单位晶格的单晶X-射线结构。

发明详述

在一个方面中，本技术提供了式I的化合物(游离碱)的无水和水合晶型：

及其磷酸盐。