[发明专利]用于治疗、诊断和监控狼疮的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年10月7日提交的美国临时申请号61/278,510的优先权，其通过引用全文整合到本文中。

序列表

本申请含有通过EFS-Web按ASCII格式提交的序列表，通过引用全部整合到本文中。所述ASCII拷贝创建于2010年9月20日，名为P4325R1W.txt，大小为57,896字节。

领域

提供了鉴别、诊断、预测和评估出现狼疮的风险的方法，以及治疗狼疮的方法。还提供了用于鉴别有效的狼疮治疗剂和预测对狼疮治疗剂的响应性的方法。

背景

狼疮是自身免疫疾病，据估计其几乎影响一百万美国人，主要是年龄在20-40岁之间的女性。狼疮涉及攻击结缔组织的抗体。狼疮的主要形式是系统性狼疮(系统性红斑狼疮；SLE)。SLE是具有强遗传及环境成分的慢性自身免疫疾病(见例如Hochberg MC，Dubois’Lupus Erythematosus.第5版.，Wallace DJ，Hahn BH，编辑Baltimore：Williams和Wilkins(1997)；Wakeland EK等，Immunity 2001；15(3)：397-408；Nath SK等，Curr.Opin.Immunol.2004；16(6)：794-800；D’Cruz等，Lancet(2007)，369：587-596)。已知多种其他形式的狼疮，包括但不限于皮肤红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎和新生儿期狼疮。

随着它从攻击皮肤和关节进展至攻击内脏，包括肺、心脏和肾(主要关注肾病)，未治疗的狼疮可以是致死的，从而使得早期和准确诊断狼疮和/或评估罹患狼疮的风险尤其关键。狼疮主要表现为一系列发作(flare-up)，具有少量疾病现象或无疾病现象的间隔期。通过尿中蛋白尿的量测量的肾损伤是与SLE中的致病性相关的最尖锐的损伤区域之一，并解释了该疾病的至少50％的死亡率和发病率。

在临床上，SLE是表征为高亲和力自身抗体(autoAb)的异质性障碍(heterogeneous disorder)。自身抗体在SLE的发病机理中发挥重要作用，且该疾病多样的临床现象是由包含抗体的免疫复合物在血管中沉积导致肾、脑和皮肤中的炎症引起的。自身抗体还具有促进溶血性贫血和血小板减少的直接致病作用。SLE与抗核抗体、循环免疫复合物的产生和补体系统的激活相关。SLE在20至60岁之间的妇女中具有约1/700的发病率。SLE可以影响任意器官系统，并可以引起严重的组织损伤。SLE中存在大量具有不同特异性的自身抗体。SLE患者通常产生具有抗DNA、抗Ro和抗血小板特异性，且能够起始该疾病的临床特征，如肾小球肾炎、关节炎、浆膜炎、新生儿完全性心脏传导阻滞和血液学异常的自身抗体。这些自身抗体还可能与中枢神经系统障碍相关。Arbuckle等描述了自身抗体在SLE的临床发作前的出现(Arbuckle等N.Engl.J.Med.349(16)：1526-1533(2003))。狼疮(包括SLE)不容易确诊，导致医生采取多因子征兆和基于症状的分类方法(Gill等人，American Family Physician 68(11)：2179-2186(2003))。