[发明专利]组合

说明书

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括B-Raf抑制剂：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和Akt抑制剂：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的新组合，含有该组合的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。

发明背景

对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。存在约500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白质中氨基酸侧链磷酸化的作用，其是通过向所述氨基酸侧链转移ATP-Mg²⁺复合物的γ-磷酸盐来进行催化。这些酶控制细胞内部中的大量的信号处理，从而通过蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸以及酪氨酸残基的羟基的反向磷酸化控制细胞功能、生长、分化以及破坏(凋亡)。研究证明蛋白激酶是多种细胞功能的关键调节剂，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动、以及细胞分裂。也已经显示一些致癌基因编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成过程中起重要作用。这些过程是高度调节的，通常通过复杂的互相结合的途径来调节，其中每个激酶本身受到一种或多种激酶调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可能会导致与此类异常激酶活性相关的疾病状态的增加，所述疾病包括良性和恶性的增殖性病症，以及由免疫和神经系统不适当激活导致的疾病。由于它们的生理学关联性、多样性以及普遍性，蛋白激酶已经变成了最重要的和在生物化学和医学研究中得到广泛研究的一类酶。

酶的蛋白激酶家族通常被分成两个主要的亚族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化氨基酸残基来分类。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙-和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分关联，可能是通过锚定蛋白关联。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理学问题，例如类风湿性关节炎、银屑病、感染性休克、骨丢失、多种癌症以及其它增殖性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其中的一部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。在细胞调节中，酪氨酸激酶起到相当重要的作用。这些激酶包括分子(诸如生长因子以及激素)的一些受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体等。研究已经显示多种酪氨酸激酶是跨膜蛋白质，并且它们的受体域位于细胞外部以及它们的激酶域在内部。还在进行大量的工作以识别酪氨酸激酶的调节因子(modulator)。

促细胞分裂剂-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)(下文称为MEK)已知与介导Raf-MEK-ERK信号传导途径的激酶的细胞增殖的调节相关，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。

经常观察到在癌症特别是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信号传导途径的激活。

在高比例的人黑素瘤(Davies(2002)，同上)和甲状腺癌(Cohen等J.Nat.Cancer Inst.(2003)95(8)625-627和Kimura等Cancer Res.(2003)63(7)1454-1457)中发现了天然存在的激活MAPK信号通路的B-Raf激酶的突变。由于Raf家族激酶在这些癌症中所起的作用以及对大量临床前期药物和治疗性药物包括选择性靶向抑制B-Raf激酶活性的药物(King A.J.,等,(2006)Cancer Res.66:11100-11105)的探索性研究，通常认为Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗这些癌症或与Raf激酶有关的其它病症。