[发明专利]氮杂双环[3.1.0]己-2-基衍生物、制备方法和包含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的氮杂双环[3.1.0]己-2-基化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。

本发明的化合物从其与体内中枢组胺能系统相互作用的药理学观点来看尤其有价值。

因平均寿命增加导致的人口老化使得与年龄相关的神经病理学且尤其是阿尔茨海默病发生率显著增加。大脑老化且尤其是与年龄相关的神经病理学主要临床表现是记忆和认知功能缺陷，可以导致痴呆。

神经药理学研究已经证实，在中枢神经系统中，组胺通过中枢组胺能系统对生理学或生理病理学情况具有神经递质或神经调节作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Schwartz等人，Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。因此，已经证实组胺涉及生理学和行为过程，例如温度调节、神经-内分泌调节、伤害感受、昼夜节律、全身僵硬症状态、运动性、进攻性、膳食行为、学习和熟记和突触可塑性(Hass等人，Histaminergic neurones：morphology and function，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，pp.196-208；Brown等人，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672；Smith等人，Neuroimmunomodulation 2007，14，pp.317-325)。

在动物中进行的研究已经证实组胺内源性突触外水平使得能够促进警觉、学习和记忆过程状态以调节食物摄取(Brown等人，Prog.Neurobiol.，2000，63，637-672；Passani等人，Neurosci.Biobehav.Rev.，2000，24，107-113)。作为结果，能够增加中枢水平组胺更新或释放的化合物的潜在治疗适应征是治疗与大脑老化、急性和慢性神经变性疾病和精神分裂症相关的认知缺陷，且还治疗情感障碍、图雷特综合征(Gulhan Ercan-Sencicek等人，New England Journal of Medicine，2010年5月20日，1901-1908)、精神分裂症、睡眠障碍、睡眠-觉醒节律紊乱和注意力缺陷活动过度综合征。此外，研究证实将组胺注入涉及调节饱满感的中枢下丘脑核群减弱了大鼠中的喂食。此外，在遗传肥胖型大鼠中显示组胺能输送功能减退(Machidori等人，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，膳食行为障碍和肥胖也是本发明化合物的潜在治疗适应征。

本发明涉及新的氮杂双环化合物，它们不同于WO2005/089747申请中提及的化合物在于存在2-氮杂双环[3.1.0]己烷环系统。

在神经学水平上，这些新的化合物不仅打开了治疗与大脑老化、神经变性疾病和颅骨创伤相关的认知缺陷的新方式，而且还治疗这样的病理学情况例如睡眠障碍、情感淡漠和/或抑郁状态相关的精神-行为障碍。此外，本发明化合物的药理学特性还使得能够关注精神病领域中例如图雷特综合征、精神分裂症、情感障碍或睡眠障碍的新疗法。

更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

◆ALK表示亚烷基链；

◆W表示基团

其中R和R′彼此独立地表示氢原子或任选被一个或多大选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基；

应理解：

-术语″亚烷基″表示包含2-6个碳原子的直链或支链二价基团；

-术语″烷氧基″表示烷基-氧基，其中烷基链是直链或支链的，其包含1-6个碳原子；

其对映体和非对映异构体、且还有其与药学可接受的酸或碱形成的加成盐。

在药学可接受的酸中，可以提及、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在药学可接受的碱中，可以提及、但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。

优选得到这样的式(I)的化合物，其中W基团位于对位上。

ALK优选表示包含2-6个碳原子的直链二价基团，例如亚乙基或亚丙基，更优选亚丙基。

本发明的一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中W表示基团

本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中W表示基团

有利地，R和R′彼此独立地表示氢原子、甲基或乙基，那些基团任选被甲氧基取代。