[发明专利]PCSK9拮抗剂有效
申请号: | 201080056182.4 | 申请日: | 2010-12-10 |
公开(公告)号: | CN102652139A | 公开(公告)日: | 2012-08-29 |
发明(设计)人: | S·鲁;S·B·科恩;J·李;D·约韦 | 申请(专利权)人: | IRM责任有限公司;诺瓦提斯公司 |
主分类号: | C07K16/40 | 分类号: | C07K16/40;A61K39/395;A61P3/06 |
代理公司: | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人: | 张莉;黄革生 |
地址: | 英属百慕大*** | 国省代码: | 百慕大群岛;BM |
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摘要: | |||
搜索关键词: | pcsk9 拮抗剂 | ||
1.与蛋白原转化酶枯草溶菌素/kexin型9(PCSK9)结合的抗体,其中该抗体:
a)不阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,且
b)抑制PCSK9介导的LDLR降解。
2.权利要求1的抗体,其中抗体与人PCSK9的第680-692位残基中的至少一个氨基酸结合。
3.权利要求1的抗体,其中抗体与人PCSK9结合的平衡解离常数(KD)为约500pM或更低.
4.权利要求1的抗体,其中抗体的体内半衰期为至少7天。
5.权利要求1的抗体,其中抗体包括:
(a)重链可变区,其包括人重链V片段、重链互补决定区3(CDR3)和重链框架区4(FR4),以及
(b)轻链可变区,其包括人轻链V片段、轻链CDR3和轻链FR4,其中:
i)重链CDR3包含氨基酸序列SYYYY(A/N)MD(A/F/S/V/Y)(SEQ IDNO:14);以及
ii)轻链CDR3可变区包含氨基酸序列LQWSSDPPT(SEQ ID NO:26)。
6.权利要求5的抗体,其中重链V片段与SEQ ID NO:28具有至少85%的序列同一性,其中轻链V片段与SEQ ID NO:31具有至少85%的序列同一性。
7.权利要求5的抗体,其中重链V片段与SEQ ID NO:27具有至少85%的序列同一性,其中轻链V片段与选自SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30的氨基酸具有至少85%的序列同一性。
8.权利要求5的抗体,其中:
i)重链CDR3包含选自SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列;和
ii)轻链CDR3包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
9.权利要求5的抗体,其中重链FR4为人种系FR4。
10.权利要求9的抗体,其中重链FR4为SEQ ID NO:35。
11.权利要求5的抗体,其中轻链FR4为人种系FR4。
12.权利要求11的抗体,其中轻链FR4为SEQ ID NO:39。
13.权利要求5的抗体,其中重链V片段和轻链V片段各包括互补决定区1(CDR1)和互补决定区2(CDR2);其中:
i)重链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;
ii)重链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;
iii)轻链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列;以及
iv)轻链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列。
14.权利要求13的抗体,其中
i)重链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:7;
ii)重链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:10;
iii)重链CDR3包含选自SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列;
iv)轻链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:21;
v)轻链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:24;以及
vi)轻链CDR3包含SEQ ID NO:26。
15.权利要求5的抗体,其中重链可变区与SEQ ID NO:40的可变区具有至少90%的氨基酸序列同一性,轻链可变区与SEQ ID NO:41的可变区具有至少90%的氨基酸序列同一性。
16.权利要求5的抗体,其中重链可变区与SEQ ID NO:40的可变区具有至少95%的氨基酸序列同一性,轻链可变区与SEQ ID NO:41的可变区具有至少95%的氨基酸序列同一性。
17.权利要求5的抗体,其中抗体包括包含SEQ ID NO:40的重链和包含SEQ ID NO:41的轻链。
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