[发明专利]PCSK9拮抗剂

权利要求书

1.与蛋白原转化酶枯草溶菌素/kexin型9(PCSK9)结合的抗体，其中该抗体：

a)不阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，且

b)抑制PCSK9介导的LDLR降解。

2.权利要求1的抗体，其中抗体与人PCSK9的第680-692位残基中的至少一个氨基酸结合。

3.权利要求1的抗体，其中抗体与人PCSK9结合的平衡解离常数(K_D)为约500pM或更低.

4.权利要求1的抗体，其中抗体的体内半衰期为至少7天。

5.权利要求1的抗体，其中抗体包括：

(a)重链可变区，其包括人重链V片段、重链互补决定区3(CDR3)和重链框架区4(FR4)，以及

(b)轻链可变区，其包括人轻链V片段、轻链CDR3和轻链FR4，其中：

i)重链CDR3包含氨基酸序列SYYYY(A/N)MD(A/F/S/V/Y)(SEQ IDNO:14)；以及

ii)轻链CDR3可变区包含氨基酸序列LQWSSDPPT(SEQ ID NO:26)。

6.权利要求5的抗体，其中重链V片段与SEQ ID NO:28具有至少85%的序列同一性，其中轻链V片段与SEQ ID NO:31具有至少85%的序列同一性。

7.权利要求5的抗体，其中重链V片段与SEQ ID NO:27具有至少85%的序列同一性，其中轻链V片段与选自SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30的氨基酸具有至少85%的序列同一性。

8.权利要求5的抗体，其中：

i)重链CDR3包含选自SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列；和

ii)轻链CDR3包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

9.权利要求5的抗体，其中重链FR4为人种系FR4。

10.权利要求9的抗体，其中重链FR4为SEQ ID NO:35。

11.权利要求5的抗体，其中轻链FR4为人种系FR4。

12.权利要求11的抗体，其中轻链FR4为SEQ ID NO:39。

13.权利要求5的抗体，其中重链V片段和轻链V片段各包括互补决定区1(CDR1)和互补决定区2(CDR2)；其中：

i)重链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；

ii)重链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

iii)轻链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；以及

iv)轻链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列。

14.权利要求13的抗体，其中

i)重链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:7；

ii)重链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:10；

iii)重链CDR3包含选自SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

iv)轻链V片段的CDR1包含SEQ ID NO:21；

v)轻链V片段的CDR2包含SEQ ID NO:24；以及

vi)轻链CDR3包含SEQ ID NO:26。

15.权利要求5的抗体，其中重链可变区与SEQ ID NO:40的可变区具有至少90%的氨基酸序列同一性，轻链可变区与SEQ ID NO:41的可变区具有至少90%的氨基酸序列同一性。

16.权利要求5的抗体，其中重链可变区与SEQ ID NO:40的可变区具有至少95%的氨基酸序列同一性，轻链可变区与SEQ ID NO:41的可变区具有至少95%的氨基酸序列同一性。

17.权利要求5的抗体，其中抗体包括包含SEQ ID NO:40的重链和包含SEQ ID NO:41的轻链。