[发明专利]用于吸入的抗生素微粒

说明书

发明领域

本发明涉及用于吸入的制剂，其包含由抗生素和硬脂酸镁组成的微粒。

本发明还涉及所述微粒的制备方法及其在治疗与一些肺部疾病相关的支气管内细菌感染中的应用。

发明背景

囊性纤维化、也称作CF、mucovoidosis或粘液粘稠病是致命性的遗传病。

尽管从技术上说其被视为罕见疾病，但是囊性纤维化被分类为最广泛的缩短寿命的遗传病之一并且它影响全世界60,000以上的人。

它与氯离子通过外分泌腺上皮膜转运过程中的损伤相关，导致其分泌物的含水量减少。支气管淋巴结的扩张和肥大的形态改变后发生粘液塞。所述气道中粘性的粘液能够使得细菌定居，随后是呼吸道感染，促成进行性的组织损害。

流感嗜血菌（Haemophilus influenzae）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是首要的病原体，它们定居在儿童气道。当肺病发展时，病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）定居随之发生。

在铜绿假单胞菌间歇性定居期限后，这种定居在大部分CF患者中变成慢性的，实际上根除是不可能的。

属于氨基糖苷类家族的抗生素且特别是妥布霉素等是目前通过胃肠外途径使用。

所述抗生素通过减少肺衰退和改善肺功能抵抗CF进展。

然而，氨基糖苷类难以透入支气管内分泌物(痰)，从而迫使大静脉内剂量才能够在感染部位达到有效浓度。这些高剂量使得患者处于肾毒性和耳毒性效应的风险中。

通过经雾化给药入肺可以克服这些问题，因为通过这种途径，所述抗生素难以通过肺上皮表面吸收，同时保持化学稳定性。

特别地，通过不同类型的喷雾器给予妥布霉素[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-氨基-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二氨基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-氨基-6-(氨基甲基)-5-羟基噁烷-2-基]氧基}-2-羟基环己基]氧基}-6-(羟基甲基)噁烷-3,5-二醇]的水性制剂目前在(Novartis Pharm Corp)和(Chiesi Farmaceutici SpA)商标下销售。

然而，雾化无法完全满足患者的依从性，因为患者需要医院或家庭环境的递送装置。

此外，许多报道已经显示CF患者使用的喷雾器被细菌污染，使得其定期清洁和消毒成为必不可少。喷雾器的另一个缺陷可能是其低效率。

通过称作干粉吸入器(DPIs)的适合的装置给予的粉末制剂可以被视为用于吸入的妥布霉素制剂的适合的可替代选择，因为这些系统可以提供更为便利和更为快速的给药。

特别地，由于其高治疗剂量，所以基于胶囊的干粉吸入器应被视为是适合的装置。

提供有效的妥布霉素干粉制剂需要解决的一些问题在于那些在制备所述类型制剂中通常面临的问题，即应显示适合的流动性、在使用前装置中足够的化学和物理稳定性和产生良好的可吸收的部分（fraction）并且递送精确治疗活性剂量的活性成分。

特别地，由于其高剂量和由此的每粒胶囊中的高粉末载量(等于或大于15mg)，所以要求制剂显示适合的流动性以使吸入器启动时胶囊有效排空和由此可再现地发射的剂量。

此外，众所周知妥布霉素是吸湿性的。

除影响化学稳定性外，由于湿度还影响流动性，所以还应对减少残留水量和贮存后的水摄取给予特别关注。

这些制备用于DPI妥布霉素制剂的任务显然不易于作为目前尚在市场上销售的产品能够解决。

WO 03/053411和WO 2006/066367公开了包含磷脂类的妥布霉素制剂。然而，其应用引入了有关它们物化稳定性的关注。

更近来，Parlati等人(Pharm Res 2009,26(5),1084-1092)提供了有关通过喷雾干燥制备的包含硬脂酸钠的妥布霉素粉末。

然而，仍然存在提供包含属于氨基糖苷类家族的抗生素例如妥布霉素的适合于DPI给药的粉末的需求。

特别地，另外高度有利的是提供易于不使用溶剂制备且特别是不使用水性溶剂制备的制剂，因为残留的水可以影响粉末的化学稳定性和/或流动性。

通过本发明的制剂解决了现有技术的问题和缺陷。

发明内容