[发明专利]恶性肿瘤的诊断方法

说明书

技术领域

本发明涉及恶性肿瘤的存在、严重程度、治疗方法的选择或者效果判定、复发的危险性或者是否复发的判定方法以及诊断试剂盒。

背景技术

近年来，在世界上被诊断为恶性肿瘤的人达到1000万人/年以上，恶性肿瘤为死因的人也超过700万人/年，均存在增加趋势。作为与恶性肿瘤患者的生存有关的重要因素，认为是正确的诊断、适当的治疗及其效果判定、复发的预知·防止等。为了获得在这些之中有用的信息，单独或者组合地采用组织病理诊断、基因检查、图像诊断、利用了血液的临床检查等。其中，血液中的肿瘤标记的测定简便性良好，是比较廉价的检查。

恶性肿瘤大致被划分为上皮性恶性肿瘤（carcinoma）和非上皮性恶性肿瘤（sarcoma）。属于非上皮性恶性肿瘤的一种的造血器官肿瘤在新WHO分类中大体上被划分为白血病和恶性淋巴瘤。白血病分为发展快的急性白血病和发展比较慢的慢性白血病，急性白血病进一步分为急性淋巴性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）。ALL根据白血病细胞的起源进一步分为T细胞性和B细胞性。

另一方面，在骨髓中确认20%以上的原始细胞（芽球）时分类为AML，低于20%的情况被分类为骨髓增生异常综合症（MDS）。

急性白血病（AL）时，由于病情发展快，因此重要的是立刻开始治疗。在怀疑是AL时、怀疑有复发的可能性时进行骨髓穿刺检查并分析骨髓细胞来进行诊断，但该检查对于患者的侵袭性非常高而无法频繁实施。

另外，对于与AL不同、保持着分化·成熟能力的慢性白血病（CL），慢性骨髓性白血病（CML）被列入骨髓增殖性疾病（MPD），慢性淋巴性白血病（CLL）被列入恶性淋巴瘤。CL时，缺乏症状，病情的进展缓慢，长期来说有时会引起AL化（急性转化），因而在治疗中或者结束后也要进行定期的过程观察。

另一方面，恶性淋巴瘤大致划分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

在日本，约90%的恶性淋巴瘤被列入NHL，缓慢发展的低恶性程度的滤泡性淋巴瘤、发展更快的中恶性程度的弥漫性大B细胞性淋巴瘤的病例很多。NHL的治疗根据阶段分类、恶性程度的不同而异，尤其是低恶性程度的淋巴瘤具有发展慢治疗难以起效的特征，也会呈现恶性程度发展、向白血病转移，因此必需对病情的过程注意。

另外，由于成为恶性淋巴瘤病灶的淋巴结遍布全身，因此与白血病相比难以特定具体的病灶部位。尤其在已复发时，实际情况是难以发现具体的病灶部位。所以，知悉疾病在身体的何处、蔓延多广是非常重要的，从而需要进行CT、MRI、PET等昂贵的图像诊断、侵袭性大的骨髓穿刺检查。

另外，作为反映疾病的范围、趋势、治疗效果的检查，可进行乳酸脱氢酶（LDH）、C反应性蛋白（CRP）、β2-微球蛋白、铁蛋白、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）等血液检查。但是，已知这些血液检查项目在肝功能障碍、肾功能障碍、细菌感染、类风湿性关节炎或SLE等胶原病等中也为高值。因此，在造血器官肿瘤诊断中应用这些血液检查项目时，必需注意如上所述的高值化因素。

作为以肝癌、胰腺癌、大肠癌等为代表的上皮性恶性肿瘤所涉及的肿瘤标记，在临床检查中利用α-胎球蛋白、CEA、CA19-9等，但单独利用时经常会脏器特异性、恶性肿瘤检测灵敏度不足，将多个肿瘤标记组合来进行测定的病例也屡见不鲜。因此，希望开发出能够成为新的肿瘤标记的测定项目。

LR11（LDL receptor relative with 11 ligand-binding repeats）是作为在LDL受体家族中具有特征性的结构的新型LDL受体类似蛋白质被鉴定了的物质（专利文献1，非专利文献1）。报道了该LR11在由平滑肌细胞游离和增殖而引起的血管内膜肥厚部位表达特异性地亢进（非专利文献2）。另外，已知在哺乳动物的血液中存在着可溶性LR11、以及动脉硬化性疾病患者中的可溶性LR11浓度与健康的正常人相比有意义地高值化（专利文献2）、成为对颈动脉内膜中层厚度（IMT）进行规定的独立的说明要素（非专利文献3）等。另外，也已知简单正确地测定血液、脑脊髓液中的可溶性LR11的方法（专利文献3、非专利文献4）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平9-163988号公报

专利文献2：WO2008/155891

专利文献3：WO2009/116268

非专利文献

非专利文献1：J.Biol.Chem.1996;271,24761-24768