[发明专利]因子D和抗因子D抗体的共晶结构

说明书

发明领域

本发明涉及因子D与抗因子D抗体或其抗原结合片段的共晶结构。

发明背景

因子D是高度特异的胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其是补体旁路途径的激活中的限速酶。因子D的底物是另一种旁路途径丝氨酸蛋白酶，因子B。在被因子D切割后，因子B转化为有蛋白水解活性的因子Bb并且启动补体旁路途径。已经在玻璃疣中发现了增加的对补体旁路途径的激活。玻璃疣是出现在Bruch氏膜上的含有细胞毒补体的沉积物，其与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发展相关。旁路途径补体激活在AMD中的作用已经进一步得到遗传分析的支持，所述遗传分析显示因子H(补体旁路途径激活的负调节物)的突变与增加的发展AMD的风险高度相关。

抗因子D抗体公开在于2008年5月22日公布的美国专利公开号20080118506；于2009年7月16日公布的美国专利公开号20090181017；以及于2009年10月29日公布的美国专利公开号20090269338中。抗因子D抗体可以用于预防和治疗与过度或不受控的补体激活相关的疾病和病症，并且对于疾病的诊断、预防和治疗是有用的。

发明概述

本公开提出了人和食蟹猴因子D与抗因子D抗体片段的复合物的晶体结构。本发明还提供关于在人和食蟹猴因子D上与抗因子D抗体Fab区的轻链和重链相互作用的残基的信息。

在一方面中，本发明涉及由天然序列因子D多肽或其功能片段或保守氨基酸置换变体形成的晶体。

在一个实施方案中，天然序列因子D多肽是人或食蟹猴因子D。

在另一个实施方案中，天然序列因子D多肽是SEQ ID NO：1的人因子D。

在又一个实施方案中，人因子D的晶体被表征为具有约等于以下的单位晶胞参数：晶胞大小a＝132.048；b＝132.048；c＝180.288；空间群P4₃2₁2，晶体常数：并且R/Rfree＝21.2％/27.2。

在进一步的实施方案中，天然序列因子D多肽是SEQ ID NO：2的食蟹猴因子D。

在又进一步的实施方案中，食蟹猴因子D的晶体晶体被表征为具有约等于以下的单位晶胞参数：a＝182.205；b＝80.673；c＝142.575，空间群C2，晶体常数：并且R/Rfree＝21.1％/26.9。

在另一方面，本发明涉及具有显示在附录1A和1B中的结构坐标的因子D晶体。

在又一方面，本发明涉及包含上述晶体中任一的组合物。

在不同的方面中，本发明涉及可结晶组合物，所述组合物包含与抗因子D抗体或所述抗体的抗原结合片段复合的因子D多肽。

在一个实施方案中，在可结晶组合物中，抗因子D抗体是单克隆抗体。

在另一个实施方案中，所述片段是Fab片段。

在又一个实施方案中，在所述可结晶组合物中，因子D多肽是SEQ ID NO：1的人因子D。

在进一步的实施方案中，在所述可结晶组合物中，因子D多肽是SEQ ID NO：2的食蟹猴因子D。

在又进一步的实施方案中，因子D多肽包含催化三联体。

在进一步的方面中，本发明涉及包含与抗因子D抗体或其抗原结合片段复合的因子D多肽的晶体。

在一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。

在另一个实施方案中，所述片段是Fab片段。