[发明专利]生产头孢拉定的方法

权利要求书

1.制备头孢拉定的方法，所述方法包括：

a.将D-二氢苯基甘氨酸(DHPG)转化为活化形式(DHPGa)；

b.在水性反应混合物中，在存在酶的情况下，将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸(DHPGa)反应，以形成头孢拉定，

其特征在于，所述方法的至少步骤(a)和步骤(b)在厌氧条件下进行。

2.根据权利要求1的方法，其中所述厌氧条件通过如下产生：

a.存在一种或多种除氧剂的情况下，进行所述方法的步骤(a)和(b)；

b.使在权利要求1的所述方法的步骤(a)和步骤(b)中使用的原材料、试剂、溶剂和/或水中的一种或多种脱气；

c.在包含惰性气体的气氛下进行权利要求1的所述方法的步骤(a)和步骤(b)；或

d.a+b、a+c、b+c或a+b+c的组合

3.根据权利要求3的方法，其中通过用氮气冲洗原材料、试剂、溶剂和水中的一种或多种来获得脱气。

4.根据前述权利要求的任一项的方法，特征在于所述DHPGa是酰胺或酯。

5.根据权利要求4的方法，其中步骤(a)包括用醇转化DHPG以形成包含对应的DHPG酯的混合物。

6.根据权利要求5的方法，其中所述醇是甲醇或乙醇，优选地是甲醇。

7.根据前述权利要求的任一项的方法，其中在步骤(b)中的所述反应获得至少70％的7-ADCA到头孢拉定的转化率，并且其中DHPG在反应混合物中浓度低于2wt.％。

8.根据权利要求5的方法，其特征在于，在进行步骤(b)之前，在步骤(a)中形成的所述DHPG-酯不作为固体中间产物被分离。

9.能够通过根据前述权利要求的所述方法获得的头孢拉定，其特征在于所述头孢拉定具有下述特性：

a.≤5％的头孢氨苄；和/或

b.在450nm下低于0.2的吸光度；和/或

c.在压力稳定性测试中的高颜色稳定性，即在40℃、相对湿度75％下储存8周后，头孢拉定水合物的有色性为450nm处的吸光度小于0.20；和/或

d.不含或基本上不含有机溶剂，优选地头孢拉定水合物含≤100ppmN，N-二甲基甲酰胺和/或头孢拉定水合物含有≤200ppm二氯甲烷。

10.根据权利要求9的头孢拉定，其具有特性a+b+c+d。